想要延缓皮肤老化 研究表明这个方法可行

在衰老过程中基质功能明显下降，但目前尚不清楚是否与成纤维母细胞的变化有关。我们利用群体和单细胞转录组学技术，以及长期的谱系追踪，研究了在不同饮食状态下生理衰老过程中的小鼠真皮成纤维母细胞是否发生了改变。我们结果表明，衰老过程中成纤维母细胞的“身份”变得不确定，此外，老成纤维细胞不仅下调细胞外基质形成基因的表达，而且还获得了成脂的特征，变得更像新生儿促脂肪形成的成纤维母细胞。这些改变对全身代谢变化很敏感：长期高脂饮食能促进这个改变，热量限制则能可逆地阻止它们。因此, 我们的研究结果证明成纤维母细胞特性的改变和脂肪原性的获取可作为细胞衰老的机制，而细胞衰老受全身代谢影响的。（如下图）

细胞功能随着年龄的增加而下降，损害了组织维持日常稳态和修复损伤的能力。生理组织功能衰减的一个主要因素是干细胞的损伤积累（如DNA损伤、蛋白质稳态失衡和氧化损伤）。除此之外，也存在其他衰老相关的因素，如炎症反应和纤维化增加、生理节律的改变、氧化磷酸化失衡和脂肪酸代谢等。这表明组织衰老过程与细胞建立的局部及系统性信号连接改变有关。大量研究表明，干细胞不断与周围的基质细胞进行相互交流，比如造血干细胞与附近血管、肾上腺素能神经和成骨细胞的相互作用，在肌肉干细胞与巨噬细胞或间充质干细胞之间的作用等。老化过程中基质细胞的功能衰变无法维持稳态和对损伤做出适当的反应被认为是组织功能衰退的主要原因，尽管如此，在大多数组织中间质细胞在衰老过程中发生了什么改变以及如何改变的尚不清楚。

在老年人类和小鼠真皮中，基质变化尤为明显，包括皮肤厚度和细胞外基质密度降低，以及成纤维细胞数量减少（Fig 1）。成纤维细胞在维持细胞外基质(ECM)和在稳态、损伤反应期间与上皮细胞的信号传递中起着重要作用。然而，缺乏对老化皮肤成纤维细胞和分子特性的详细表征。因此，皮肤老化是否与成纤维细胞的丢失、剩余的老化成纤维细胞的改变有关都不清楚。为了研究成纤维细胞老化，我们分选纯化出2月龄和18月龄小鼠真皮成纤维细胞。通过全转录组分析(Fig 1)比较了老和幼龄的真皮成纤维细胞。我们的比较转录组结果表明，老成纤维细胞中一个与ECM成分的产生和分泌、脂代谢及炎症相关的基因产生了变化，有趣的是ECM成分的减少和脂质代谢及炎症的增加是自然区分脂肪原间充质命运和成纤维细胞状态的特征。

因此，我们假设真皮成纤维细胞老化可能牺牲了成纤维细胞的特征而获得成脂的特性。然而这一假设首先需要考虑几个因素，新生小鼠的真皮含有四种类型的成纤维细胞，随着老鼠长大成年，这四种类型的新生真皮成纤维细胞表面差异特征会逐渐消失，从而无法分析。由于我们的转录组分析是基于分离大多数成纤维细胞跨越整个上、下皮肤区域的成年小鼠。在后面的实验中幼年和年老的成纤维细胞之间变得无法区分(即它们聚集在一起)，我们在转录组分析中发现的与体内衰老有关的大多数基因的差异表达也消失了。

衰老容易受到全身新陈代谢变化的影响。例如，长期的热量限制延长了包括啮齿类动物在内的许多生物的寿命。另一方面，长期食用高脂肪饮食加速了许多疾病的发生和进展，从而缩短了寿命。有研究表明，长期热量限制可以防止与衰老相关的干细胞功能的衰变，而高脂饮食则加速了它。然而, 饮食干预是否以及如何在衰老过程中影响组织间质是未知的。为了研究这个问题，我们进行了两项独立的实验。旨在通过分析从不同小鼠的真皮中分离出的 Pdgfra+/CD34+/Lin 成纤维细胞的基因表达来确定热量限制或高脂饮食是否影响真皮成纤维细胞老化。结果表明热量限制可以显著延迟皮肤成纤维细胞老化，而高脂饮食会促进细胞老化。(Fig 7)

 总之，我们的研究结果表明老成年纤维细胞失去了ECM成分的产生和分泌，上调了促进炎症、脂质代谢和脂肪生成相关基因的表达。此外衰老过程与LRP信号及Wnt信号通路有关。这些特征的获得使老年成纤维细胞矛盾地获得类似于新生儿成纤维细胞成脂特性，关键的是这种转变可以通过热量限制来抑制。因此，我们的研究结果表明，细胞特性的改变是细胞老化中一个被忽视的机制，并证明膳食和代谢干预能延缓皮肤老化。