关于结直肠癌的分子亚型的最新研究进展

结直肠癌(CRC)是世界范围内与癌症死亡相关的主要原因之一。与许多其他恶性肿瘤相似，CRC是一种异质性疾病，如何优化治疗方式以降低与该疾病相关的发病率和死亡率是目前临床面临的挑战。更准确地理解区分结直肠癌患者的生物学特性，尤其是根据其临床特征，是设计更可靠、靶向药物和实施个体化治疗的关键要求。

近几十年来，大量研究报道了不同的CRC亚型，且肿瘤异质性以突变为中心。2015年，结直肠癌亚分型联合体报告了四种共识分子亚型的鉴定，为CRC提供了迄今为止最稳健的分类体系。

图1：结直肠癌公认的分子亚型

如图1所示：CMS1：微卫星不稳定性免疫分型（约占14%）：通常与复发后存活率降低有关；CMS2：常见的分型（约占37%）：通常表现的特征为上皮细胞的功能、染色体的不稳定性、激活WNT/MYC信号通路；CMS3：代谢分型（约占13%）：通常表现的特征为代谢通路的失常、KRAS的突变、CIMP和CIN的水平较低、混有MSI状态；CMS4：间叶细胞亚型（约占23%）：通常表现的特征为EMT的上调、TGF-β的激活、血管再生、间质浸润，并表现出的复发性和存活率更低。

图2：基于分子亚型的个性化管理结直肠癌的假定路线图

如图2所示，对结直肠癌患者进行更个性化的临床管理，实施CMS分型主要包括四个阶段：

（1）收集CRC患者的术前或术后活检—手术组织或全血/血清/血浆，分离DNA/RNA/miRNA和蛋白进行分子谱分析。

（2）利用目前可用的各种高、低吞吐量平台以及正在开发的方法进行转录组分析和多基因组分析。

（3）针对特定临床应用，通过各种生物标志物分析对患者进行分层。更具体地说，建立与CRC分型相关的稳健的生物标志物，其中涉及多个阶段：生物标志物发现、模型开发、实验室验证以及前瞻性研究验证。在所有阶段，在进入下一个阶段之前，都需要对该分析进行关键的评估。

（4）在CRC决策中实施分型，解决CRC进展过程中的各种临床问题。为开发针对特定临床应用的优化的生物标志物分析方法，有多种可供选择的样本来源、分子和分析平台，但大多尚未开发（灰色部分）。

图3：结直肠癌分型临床转移面临的新挑战和新机遇

如图3所示，顺时针，从上到下到上，是阻碍结直肠癌分型临床转移的六大挑战，也是相应的新机遇。

（1）整合DNA甲基化、miRNA表达谱等其他类型的数据，将单基因组分子亚分型转化为多基因组分子亚分型；

（2）建立更强大的基于深度学习的跨平台分类器；

（3）利用多维网络方法阐明亚型特异性调控机制；

（4）通过单细胞测序或计算反褶积将肿瘤间和肿瘤内异质性研究联系起来；

（5）利用qPCR、IHC和NanoString开发临床可获得的检测方法，将达到共识的分子亚型（CMS）分类作为常规临床实践；

（6）通过对基因组、药理和临床资料的综合分析，评价CMS作为预测指标的作用。重要的是，基础癌症研究、生物信息学和临床研究之间的多学科合作是解决这些阻碍CMS分类临床转化的紧迫挑战的关键。