一文读懂 | 艾美赛珠单抗 A型血友病患者生命的希望

文 | 何旭 韩博超

于11月30日国家药品监督管理局批准艾美赛珠单抗注射液进口注册申请，艾美赛珠单抗用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗，以防止出血或降低出血发生的频率，这无疑是广大血友病患者的福音，那么，艾美赛珠单抗作为一种新药，与我们目前使用的治疗血友病的药物相比，有什么优势呢，本文将从血友病的病因及治疗以及艾美赛珠单抗出现对临床治疗的意义等方面逐一进行阐述。

目前A型血友病的治疗方法及痛点

血友病是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性，血友病在先天性出血性疾病中最为常见，出血是该病的主要临床表现。包括血友病A、血友病B和血友病C三种，以A型血友病最为常见，约占所有血友病的80%~85%。在健康人群中，当发生出血时，人体中的凝血因子VIII会将活化的凝血因子IX和凝血因子X聚集在一起，这是实现凝血的关键步骤。而A型血友病患者中正是因为凝血因子VIII的缺乏导致凝血因子IX和凝血因子X不能凝集，致使血液不能正常凝固，引起不受控的自发性出血。

血友病A的综合治疗是血友病的最佳治疗，主要包括血友病的替代治疗、药物辅助治疗。因药物治疗只能适用于一些轻型血友病A出血，A型血友病主要采取凝血因子替代治疗，替代治疗主要是使用一些血液制品，包括：（1）血浆冷沉淀，适用于无浓缩物条件的轻、中型血友病A患者。（2）新鲜冰冻血浆，适合无浓缩条件时轻、中型血友病A的治疗。（3）中纯度凝血因子FW浓缩制剂：适用于中型或重型血友病A患者，纯度高，便于存放。（4）高纯度凝血因子FVl浓缩制剂：适用于重型血友病A，对患者很少有免疫作用，输血后病毒感染率大大降低。（5）重组凝血因子Ⅷ浓缩制剂：该制品不受病毒污染，避免了血液制品相关疾病（如HIV感染、输血后肝炎等）的发生，安全性高，无明显毒副作用。可以预防严重血友病A患儿关节损伤，降低其关节和其他部位出血发生。长期以来，虽然A型血友病主要采取凝血因子替代治疗，但是治疗一段时间后，患者血液中可能产生凝血因子VIII抑制物，会使出血风险变高，甚至出现严重的颅内出血，同时传统的替代治疗也会因抑制物的存在会直接导致患者治疗有效性降低，医生面对这种患者时也会显得束手无策。

目前的治疗药物存在以下几个痛点：

1. 1.半衰期短。未经修饰的凝血因子Ⅷ（包括血浆来源及重组）的半衰期约为12h,PEG化及Fc融合可适当增加其半衰期，但是也都低于20h，导致临床用药注射频率高（出血事件治疗一般12小时注射一次、日常预防治疗一般每周2-3次）、患者顺应性差并增加经济负担。 

2. 2.需要冻干低温保存。凝血因子Ⅷ在常温及溶液状态不稳定，需要制成冻干制剂并低温保存，导致药物的生产、运输、储存和使用成本较高，增加使用复杂性和患者经济负担。

3. 3.长期使用产生抑制物。大约30%的重度甲型血友病患者及10%的中度A型血友病患者长期使用会产生凝血因子Ⅷ的抑制物，导致患者对凝血因子Ⅷ不再有效，对于抑制物滴度较高的患者需要使用极为昂贵的旁路途径药物（最常见的为重组凝血因子VIIa及aPCC）或者采用ITT治疗（耗时长、费用高）。

4. 4.给药途径患者顺应性差。凝血因子的皮下注射生物利用度低，目前的产品都是静脉注射，导致用药不方便、患者顺应性差。

5. 艾美塞珠单抗的临床研究

6. 2004年艾美塞珠单抗开始临床前研究，成功完成双特异性抗体分子设计、灵长类动物模型构建。

7. 2012年8月进入I期临床，招募64名健康男性成人评价药代动力学和安全性。

8. 2015年12月I期结果发表在Blood杂志，其皮下注射半衰期28.3-34.4天，且安全性良好。

9. 2013-2015年招募18名重度A型血友病（12岁以上）进入I/II期临床。

10. 2016年5月I/II期结果发表在新英格兰杂志，报告说显著降低重度A型血友病出血次数安全性良好。

11. 2016年12月最关键的III期结果公布，研究达到主要和次要终点血栓事件得到有效控制。

12. 2017年5月日本上市

13. 2017年11月美国FDA批准上市

14. 2018年11月30日，国家药品监督管理局批准罗氏公司艾美赛珠单抗注射液进口注册申请，我国A型血友病患者用药可及性将得到进一步提升。

由罗氏公司研发的一款创新药物--艾美赛珠单抗，其作用机理与传统的替代治疗中使用的药物不同，因为其所具有的双特异性结构，可以将激活天然凝血级联所需的蛋白质——活化的凝血因子IX和凝血因子X聚集在一起，从而直接恢复A型血友病患者的凝血过程。国外已有研究报道表明，艾美赛珠单抗在12岁以下儿童患者中接受每周一次预防治疗58 周后，年化出血率仅0.3，零治疗出血率达77%。18名既往接受其他类型药物治疗的患者，转至艾美赛珠单抗预防治疗后出血风险进一步降低达99%，年化出血率仅0.2，其中13 名患者未发生任何治疗性出血事件。而对于12岁及以上的A型血友病合并凝血因子VIII抑制物患者在接受每周一次艾美赛珠单抗皮下注射预防性治疗后，与未接受预防性治疗的患者相比，出血风险降低87%，零治疗出血率达62.9%。在患者内对比分析中，既往接受旁路药物预防治疗的患者，后续转至艾美赛珠单抗预防治疗后，出血风险进一步降低79%，零治疗出血率达70.8%。这些数据表明A型血友病患者零出血的治疗目标变为可能。此外，在审批的时候公布的结果积极的先期数据显示在不携带抑制物的血友病A患者中，艾美塞珠单抗相较FVIII标准预防疗法同样具有优越性，这可能使得艾美塞珠单抗成为开创性的疗法并改变血友病A患者的治疗现状。

艾美塞珠单抗安全警示

尽管美国FDA基于艾美塞珠单抗相比原有按需治疗方案显著降低出血率的结果批准艾美塞珠单抗上市，但仍决定在美版说明书中增加一项黑框警告，以提示接受艾美塞珠单抗抢救治疗后24小时期间存在发生突发血栓性事件的风险。在HAVEN1试验中，共有五例患者同时接受艾美塞珠单抗和凝血酶原治疗创伤性出血时并发血栓；三例血栓为TMA，属罕见不良事件。其常见的副作用包括注射部反应，头痛和关节痛。

综上所述，艾美赛珠单抗无疑是带给了A型血友病患者生命的希望，那么它的出现兑换到底有哪些重要意义呢？

一方面，降低A型血友病患者的预防性治疗的静脉注射频率。传统的替代治疗方案中，血友病A预防治疗需要每周多次静脉注射，而艾美赛珠单抗实验数据表明每周注射一次就会有很好的治疗效果。

另一方面，对产生凝血因子VIII抑制物的血友病A患者提供了治疗保障。在治疗过程中，约有10%～30%的患者在治疗过程中会出现凝血因子VIII抑制物，伴抑制物的血友病A患者出血程度加重，常规替代治疗无效，艾美赛珠单抗却可以有效控制这些患者的出血倾向给血友病患者带来了回归正常生活的希望。

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