心血管疾病成因的最强科普

在你阅读这篇文章的5分钟内，全球将有555个人离开这个世界，而其中有三分之一的人死于一种恐怖的疾病。

它就是心血管疾病。

很多人会说，别神叨叨啊，这病听起来也没有那么恐怖啊！对，100多年前当杰出的美国医生，镰刀型红血球病发现者詹姆斯·赫里克第一次定义心肌梗死的症状时，应该也不会想到，一百年后这种疾病会成为人类的头号杀手。 

在赫里克定义了心肌梗死之后，病理学家很快发现，心肌梗死患者的血管内壁存在一坨坨粘粘的、稠稠的，像粥一样的黄色脂质堆积，并将其描述为动脉粥样硬化斑块。正是这种看起来很恶心的物质是很多心脏病发作的始作俑者。

于是，医学史上最恢宏一项研究至此拉开序幕，无数科学家蜂拥而上，揪着一坨坨动脉粥样硬化斑块问：

你是谁？！你从哪里来？！做什么你才能滚？！

洗不清的胆固醇

科学家很快找出了一个重要嫌犯：胆固醇。

1910年，一位名叫Adolf Windaus的德国化学家发现，存在粥样硬化斑块的主动脉，比正常主动脉中的胆固醇含量高出25倍!

紧接着，1913年，俄国病理学家Nikolaj Anitschkow做了一项动物实验，通过对兔子进行高胆固醇喂养，结果导致了严重的动脉粥样硬化! 

这两项发现，顿时让胆固醇一脸懵逼，赶忙拿出否认三连：我不是，我没有，你胡说！

大家都知道，胆固醇广泛存在于动物体内，是动物细胞所不可缺少的重要物质，不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素等的原料。

然而后来的两项研究却毫不留情地把胆固醇钉在了历史的耻辱柱上。1938年，挪威医生Carl Mu ̈ller发现了一个表现为高血浆胆固醇的常染色体显性遗传家族，并命名为家族性高胆固醇血症（FH），这些高胆固醇血症患者中年心脏病发作的风险比正常人高出20倍。

1953年，美国生理学家Ancel Keys发起了一项关于心脏病发作的国际流行病学研究，研究人员在7个不同的国家选择了16个健康男性队列（年龄在40-59岁之间），在经过10年的随访后，研究人员发现血浆胆固醇水平与脂肪摄入成正比，而致命的冠状动脉事件与血浆胆固醇水平又成正比。酷爱黄油的东芬兰工人和日本渔民这两个极端群体之间的冠状动脉事件发生风险，相差了13倍。也就是说，随着饮食中脂肪摄入量增加，引起血浆胆固醇水平增加，心脏病发作次数也随之大幅增加。 

至此，病理发现、动物试验，遗传学证据，流行病学试验四项证据依次摆开，铁证之下，胆固醇只好低头认错：都是臣妾不好！

“好坏”胆固醇之分

故事发展到这里，大家一定会猜到下一步，剧情必须必地逆转啊！

逆转剧情的关键人物是加州大学伯克利分校的物理学家约翰·葛夫曼。1955年，他使用新发明的超速离心机分离携带胆固醇的血浆脂蛋白，结果分离出了携带胆固醇的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。如果约翰·葛夫曼仅仅是个物理学家，事情可能也就闹不大了，离奇的是这哥们也同时是一位杰出的医生。

HDL？LDL？都是什么鬼？它们和心血管疾病有没有瓜葛？葛夫曼继续研究，很快他在研究心脏病患者的血浆时，观察到患者体内只有LDL水平有较大升高，而HDL水平却很低。

难道胆固醇老兄真的被冤枉了？幕后黑手其实是LDL？

接受研究这个难题的是美国德克萨斯大学西南医学中心的Joseph L. Goldstein和Michael S. Brown两位科学家。1972年，它们开始研究胆固醇在体内的代谢调控机制，数年之后，他们终于从生物学角度阐明了胆固醇的代谢转运机制，并因此而荣获1985年的诺贝尔生理学或医学奖。

胆固醇的代谢转运机制本身非常复杂，简单概括起来就是：我们血浆中的胆固醇（包括饮食来源和内源性合成的胆固醇），会通过脂蛋白运输系统转运到身体其他组织，并维持一个稳态。而两种主要的运输脂蛋白就是我们前文提到的HDL和LDL，它们像拉煤球的小货车一样，在我们的血管中运输胆固醇。 

运载胆固醇的低密度脂蛋白LDL结构，每个LDL携带将近1500个胆固醇酯分子

当各组织细胞中胆固醇水平低时，肝脏就会调高胆固醇以及载脂蛋白LDL的合成，血浆中的胆固醇随之升高；而当各组织细胞中胆固醇水平较高时，肝脏就会调低胆固醇的合成，并调高载脂蛋白LDL受体的合成，从而吸收血浆中过量的胆固醇。

到这里你可能会说：完美！听起来没毛病啊，LDL看着也不像幕后黑手啊！但是！阴沟里翻车这种事情真的是有的！

一个学术界非常主流的观点认为，满载胆固醇的小货车（LDL-c）在体内穿梭，会一不小心闯入通透性异常的动脉内皮，由于LDL-C能够与一种细胞间结缔组织的主要成分，糖胺聚糖（glycosaminoglycan，又称粘多糖）结合，便增加了LDL-C在动脉内壁长时间的停留, 本来跑得很欢快的煤球小货车就这样被粘在血管内壁了。时间一长，抛锚的小货车经不住“风吹雨打”，逐渐氧化变质（一些反应产物也会修饰LDL载脂蛋白apoB上的赖氨酸残基）。

抛锚的小货车被四处巡逻的清道夫巨噬细胞碰上，二话不说巨噬细胞就把它吞了，然后变成了一堆堆装满胆固醇的泡沫细胞。在这个过程中，各种细胞因子的释放进而引发炎症反应，作为回应动脉内膜中的平滑肌细胞增殖并产生胶原蛋白，导致斑块不断扩大并最终破裂，最终形成阻塞血管的血栓。

至此，由于LDL不幸中暗枪而被挂挡从而成为坏人的狗血剧终于演完了！

当然，这并不就是说，LDL-C水平高是导致心血管疾病的唯一因素。1951年，美国波士顿马萨诸塞州综合医院（MGH）的心脏病专家Paul Dudley White和Menard M. Gertler，已经发现了一系列与心脏病发作有关的危险因素，包括男性、高血脂、高血压、吸烟、家族史和肥胖。这些因素直到今日都仍被认为是导致心血管疾病的常见危险因素。

他汀时代

有病就得有药，而有药不是历史必然，很多时候其实出于偶然。

1976年，一位名叫Akira Endo的日本生物化学家在真菌培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物，能有效抑制胆固醇的合成。

原来，细胞内胆固醇的合成受一种限速酶（HMG-CoA还原酶）控制，而Endo发现真菌次生代谢产物里就含有HMG-CoA还原酶的抑制剂，也就是他汀。

之后，各种各样的他汀类药物相继问世，作为HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀能够抑制内源性胆固醇的合成来源，并且会减轻LDL受体的反馈抑制，使得LDL受体数量和活性增加，从而有效降低血浆LDL。

为了彰显其重要地位，他汀被称为“降低胆固醇的青霉素”，而Akira Endo则被誉为“他汀之父”。 

1987年，FDA批准了第一个用于人体使用的他汀类药物。有意思的是，当时FDA在批准第一个他汀类药物的时候，并没有任何证据表明他汀类药物可以减少心脏病发生风险，只是作为一种降低血浆LDL的药物来使用。

但无论如何，他汀的时代已经拉开大幕。

循证之路

既然药已经来了，那是时候拎起循证大法了！

1987年，北欧国家启动了第一项多中心大规模临床试验the Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S），旨在验证他汀对于心血管事件风险的降低。1994年，《柳叶刀》杂志公布4S研究结果，首次证实了通过他汀类药物降低LDL水平，能够减少不良心血管事件的发生，并降低全因死亡率。

可以说，4S研究结果开创了他汀类药物治疗的新纪元。此后十余年，数十项以他汀类药物为基础的大型临床试验结果陆续出炉，无一例外都证明了使用他汀类药物可以降低LDL-C，并大幅减少心血管事件风险。

2002年，一项截止当时规模最大的临床试验（Heart Protection Study Collaborative Group，HPS）结果显示，即使受试者患有糖尿病、高血压和吸烟等危险因素，他汀类药物降脂治疗对于心脏病发生风险的降低也是显著的。

2012年，一项对总共涉及13万名参与者的22项他汀类药物试验的荟萃分析结果则表明，每降低1mmol/l（40mg/dl）的LDL-C，心血管事件发生风险能够减少20％，即使在被认为是低风险的人群中，也有着显著获益。

硬币的另一面

故事讲到这里，并没有完，接下来才是高潮。

在发现家族性高胆固醇血症近70年后，2006年，科学家们发现了硬币另一面的故事：

一种罕见的PCSK9功能缺失性突变，会导致患者在出生时血浆LDL浓度就一直很低。惊讶的是，研究人员发现了这些人对心脏病有着天生的“免疫”。 

结合在LDL受体蛋白（Y形）上的PCSK9酶（蓝色），圆球为携带胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）分子。PCSK9功能缺失性突变，使得循环PCSK9水平下降、肝脏LDL受体密度增加，表现为血浆LDL-C浓度下降。

在对一些存在PCSK9基因失活突变的高加索人分析显示，与对照组相比，这些个体血浆LDL低了15%，值得注意的是，他们早期冠脉事件的发生风险也减少了46％。更令人惊讶的是，在对一个非洲裔美国人群体的研究中，显示他们LDL水平比正常人降低28%，但是他们平均年龄54岁时的心脏病发生风险降低了88%！

非裔美国人Sharlayne Tracy，就拥有着这样非常不寻常的PCSK9基因突变，在她的整个生命中，血液胆固醇一直处于令人惊讶的极低水平（LDL-C仅为14mg/dl）。但是作为健美操教练的她却说，“我觉得自己像一匹马一样健康！”

越低越好，越早越好

这似乎在强烈暗示，终身降低LDL，比在已经患上心血管疾病时再降低LDL将更加有效。因为那些患有PCSK失活突变的人，一生中LDL水平都很低，他们很可能从未发生过动脉粥样硬化斑块（在之前进行的他汀类药物临床试验中，所有的受试者已经患有动脉粥样硬化）。

此外，还有一些研究能够佐证降尽可能低血浆LDL-C的必要。比如成人血浆LDL-C水平超过100mg/dl的现象十分普遍，但灵长类动物在内的其他成年动物的血浆LDL-C水平是60mg/dl，而且人类在婴儿期血浆的LDL-C水平约为30mg/dl。

人类的胆固醇水平应不应该“返璞归真”？ 

既然LDL-C水平及动脉粥样硬化程度均随年龄的增长而升高，而新生儿出生时动脉粥样硬化过程尚未开始，那么，新生儿阶段LDL-C的生理水平或许是预防动脉粥样硬化的最佳胆固醇生理水平。起码对于更多的人来说，LDL-C水平都应该降一降了。

2016年，在第65届美国心脏病学会（ACC）年会上，加拿大人口健康研究所（PHRI）公布了一项名为HOPE-3（Heart Outcomes Prevention Evaluation 3）的大型临床试验结果，并发表在《新英格兰医学杂志》上[28]。

与以往的他汀类临床试验不同的是，HOPE-3中的12705例研究对象，均没有发生过心脑血管事件，基线时LDL-C水平也都处在传统认为的正常范围内（平均127.8mg/dl）。平均5.6年随访结束时，与基线相比，他汀降脂治疗的受试者LDL-C水平平均降低了34.6mg/dl，降低幅度为26.5%。

与之对应的结果是显著的临床获益，主要心血管事件风险降低20%-30%！其中卒中减少30%，心肌梗死减少35%。这足以将他汀类降脂药的适用范围提前和扩大到尚未出现心血管疾病症状的中度危险人群中。

仅仅把这些中等危险人群的LDL-C水平从127.8mg/dl，降低34.6mg/dl，竟然能够取得如此显著的临床获益，那我们不禁要问，如果继续降低LDL-C水平呢？

后他汀时代

当然，想要进一步降低LDL-C，要么使用更大剂量的传统降脂药物，比如大剂量他汀（就算大剂量也不一定就能降那么猛，更难以保证不出现啥副作用），要么就是寻找更强力的新型药物，比如靶向PCSK9的抑制剂。

2014年公布的DESCARTES、LAPLACE-2、GAUSS-2等在小规模患者身上进行的II期临床试验结束，获取了PCSK9抑制剂的疗效、最佳剂量和副作用等资料。这些研究一致表明，单独PCSK9抑制剂，或在“他汀+依折麦布”基础上加用PCSK9抑制剂，可使LDL-C水平下降50%或更多。

2015年ACC科学年会上公布OSLER 1和2结果表明，在他汀基础上加PCSK9抑制剂Evolocumab 140mg每月两次或420m每月一次，患者胆固醇持续降低，降低幅度高达61%（120mg/dL-48mg/dL），更重要的是，1年后，和单独他汀组相比，他汀+PCSK9抑制剂组主要不良心血管事件发生率（MACE）明显降低。

2016年发布的GLAGOV试验进一步表明，PCSK-9抑制剂在降低胆固醇的基础上使动脉粥样硬化斑块体积百分比明显降低，使斑块消退患者的百分比增高。

2017年3月17日，全球心脑血管病医生和专家翘首以待的、真正意义的III期临床试验：随机、对照、双盲、大规模、国际多中心临床协作试验——在危险性增加的患者中PCSK9抑制剂进一步心血管预后研究试验（FOURIER）初步结果表明，在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂能安全、显著地降低主要心血管事件。

药企们对于PCSK9抑制剂的争夺战

这些结果都在表明，在目前降脂治疗靶标基础上，进一步降低LDL-C有进一步的得益。新进的流行病学资料和回顾性分析结果也表明，将LDL-C水平降低到40mg/dL-50mg/dL左右，是安全的。刚发表的ODYSSEY研究系列汇总分析结果表明，随访2年，LDL-C低到25mg/dL或15mg/dL的亚组患者中，急性不良反应事件发生率无明显增加，认知功能亦无明显改变，但白内障的发生率增加。

划重点

必须要说明的是，PCSK9抑制剂目前也有很多不完美的地方，对于人为强力降低胆固醇长期的安全性和得益，还都有待科学研究的继续前行。

但是，我们还是可以说，在自己觉得差不多（开始手握保温杯）的时候，积极尽早降低患坏胆固醇，应该成为我们避免心血管事件发生的第一选择，而且越早越好。