重磅：肿瘤内有细菌藏身 会使化疗药失效！

除了肠道微生物的研究不断升温，肿瘤内的微生物也开始进入人们的视角。近日，国际《科学》期刊上刊登了以色列魏茨曼科学研究所分子细胞生物学系Ravid Straussman领衔的一项研究，证实了胰腺癌中确实存在细菌，并参与化疗药吉西他滨的耐药。

细菌参与肿瘤的耐药最早是通过结肠癌的研究而发现的。起初，人们发现微生物会干扰结肠癌化疗的疗效。

后来通过结肠癌的小鼠模型，Straussman发现，细菌的确可以通过代谢，把吉西他滨（一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，2′，2′-双氟脱氧胞苷）转化为它的失活形式2′，2′-双氟脱氧尿苷。

这依赖于细菌有一种长链形式的胞嘧啶脱氨酶（CDDL）。而只要是属于γ-变形菌纲的细菌，就都有这种酶。

γ-变形菌纲是目前所知的细菌中种类最多的一纲，包括肠杆菌科、弧菌科和假单胞菌科。例如大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌等，都属于这一纲。

因此，只要具有CDDL，就可以使化疗药失活。研究人员在小鼠结肠癌模型上证实，结肠肿瘤内的γ-变形菌可引发吉西他滨耐药，使用抗生素环丙沙星杀灭细菌后可使耐药效应消失。

图 胰腺肿瘤内部的细菌

吉西他滨是胰腺癌的一线治疗药物，但耐药情况早有报道，使用剂量也不统一。

研究人员推测，在胰腺癌中也存在有细菌，导致吉西他滨失活。通过对113例人胰导管腺癌进行检查，研究人员的确发现了有86例（76%）有细菌存身，并且主要就是γ-变形菌。

研究人员将从人体胰腺肿瘤中分离出来的15个菌株分别与癌细胞一起培养时，他们发现，其中14个菌株可以帮助癌细胞产生吉西他滨抗性。

这也再次证明，人胰腺癌内也有这种使吉西他滨失活的细菌。

图 大肠杆菌K-12可在8小时内降解吉西他滨

由于吉西他滨也是肺癌、胃癌等肿瘤的化疗药，该研究提示人们应去检测这些肿瘤，看看内部是否也有细菌，是否也参与使化疗药失活，而临床采用相应抗生素协同治疗，则有可能改善化疗的疗效。

对于胰腺肿瘤内细菌的来源，研究人员表示：一是肠道内的细菌通过胰导管进入胰腺；二，由于肿瘤微环境中免疫细胞处于抑制状态，因此，一旦细菌进入肿瘤内部，这里可成为它们安全的藏身之所。

图 培养基是细菌分离鉴定的常用手段

参考文献：

1、Leore T. Geller, Michal Barzily-Rokni, Tal Danino et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 15 Sep 2017, 357（6356）：1156-1160

2、胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014年版）。临床肿瘤学杂志。 2014,19（4）：358-370