虽然过去人们治疗黑色素瘤的尝试未能达到预期,但是一个国际研究小组希望他们通过在培养皿中的小鼠细胞和人类细胞上测试的一种化合物,对于帮助人们创新一种药物,迈出了积极的一步。该药物能杀死黑色素瘤癌细胞而不损害周围的健康细胞。
药理学副教授Arun Sharma博士和药理学教授Shantu Amin博士都来自宾州州立大学医学院,在他们领导进行的一系列研究当中,研究人员设计合成了一种叫做napthalamide-isoselenocyanate (NISC-6)的化合物,既能抑制Akt1通路,又能抑制人类拓扑异构酶IIα(topo IIα)的活性,这类酶的活性有助于黑色素瘤的生长。黑色素瘤主要是由于暴露于太阳紫外线而引起的,占皮肤癌病例不到5%,但却导致75%以上的皮肤癌死亡。
在该研究中,这种化合物在一个小鼠模型内,使黑色素瘤细胞死亡并抑制肿瘤生长约69%。
最近一期《欧洲药物化学杂志》(European Journal of Medicinal Chemistry)上报道了该研究的发现,根据研究人员称,最近尝试使用药物治疗黑色素瘤并非完全有效。目前黑色素瘤患者服用的化疗药物包括达卡巴嗪和替莫唑胺,可是这些药物的响应速度差强人意。另一种药物威罗菲尼(PLX-4032),最开始服用效果很好,但是6至7个月之后肿瘤产生抗药性。
研究人员通过以前的工作,结合几种不同的方法,开发出这种新的化合物。
“这更大程度上是一个基于片段的药物设计,” Sharma说。“我们从早期药物设计中取得部分isoselenocyanate(片断),然后结合米托萘胺的napthalamide部分(米托萘胺是一种拓扑异构酶IIα抑制剂)。”在临床前和临床I期II期试验中,米托萘胺显示出抗肿瘤活性,但由于系统毒性问题失败。
isoselenocynate部分是基于自然发生的异硫氰酸盐进行设计,它存在于蔬菜当中(如西兰花和花椰菜),而且人们都知道它具有防癌特性。
“有很多的建议,例如,花椰菜能降低人们患癌症的风险,” Sharma说。“这些对于预防癌症都是不错的建议,可是单独把蔬菜中的化合物用于治疗环境,可能还不够有效。”
为了提高药物疗效,研究人员对药物进行改进,比如,在初期研究的化合物中用硒取代硫,以及改变烷基链长度来生成isoselenocynate。研究人员会筛选出一些变异, 然后才得到一种化合物,并且他们认为这种化合物可以杀死癌细胞而不会增加毒性水平。
研究人员补充说,他们设计这种新的化合物,治疗含有野生型BRAF和突变型BRAF的黑色素瘤细胞,而且降低毒性并提高耐药性。例如,威罗菲尼治疗含有突变型BRAFV600E 的黑色素瘤细胞,比起治疗含有野生型BRAF蛋白的黑色素瘤细胞更有效。
“我们设计这种化合物易于排出体外,因此,毒性应该减少,” Sharma说。“我们还认为,研发这种化合物,采用这种类型的方法,如果更进一步,我们应该能够延缓或克服耐药性,因为它不仅靶向BRAF突变的黑色素瘤细胞,而且针对BRAF野生型黑色素瘤细胞。”
研究人员仍在研究该药物如何发挥作用背后的实际机制,同时根据Deepkamal Karelia说,这种化合物似乎靶向一个引导细胞分裂和生长的过程。Deepkamal Karelia 是宾州州立大学药理学博士后学者,与Sharma一起工作。
“当细胞分裂生长时,其内在的DNA就会变得纠结,就像绳子一样。如果你抓住它,并不断地旋转,它就会缠结在一起。要解开绳子,可以切割和连接绳子,或者花很长时间从相反的方向去解开它,”Karelia说。“我们人体细胞内的DNA具有相同的问题。为了解决这个问题,人体内有一种叫做拓扑异构酶的蛋白质,它可以切断DNA然后将其连接起来,并释放压力。在这篇论文中我们说明的是,这种化合物也许能够抑制拓扑异构酶IIα蛋白的活性, 使DNA无法给自己松绑。”
Sharma说,NISC-6 也许能对其他形式的癌症也发挥作用,这很可能会被纳入未来的研究。
来源:宾州州立大学医学院 翻译:麻省医疗国际 曹静
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