新型口服抗凝药——直接Xa因子抑制剂

2017
08/15

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艾美达医药咨询
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由于传统的抗凝血药物在临床使用的局限性,新型口服抗凝药物如凝血因子Xa抑制剂等成为了研究热点药物并逐步走向临床。

血栓性疾病是一种常见的心脑血管疾病,是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞,使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病,在临床上常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死及静脉血栓栓塞等。

近年来,每年大约有0.3%的人发生不同形式的血栓性疾病,严重威胁着人类健康,有效地预防和治疗血栓性疾病是现代医学重点和难点。

凝血因子Xa

目前,临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗血小板药物、溶血栓药和抗凝血药物3大类。由于传统的抗凝血药物在临床使用的局限性,新型口服抗凝药物如凝血因子Xa抑制剂等成为了研究热点药物并逐步走向临床。

Xa因子属于丝氨酸蛋白酶,其在凝血瀑布反应(见图1 血液凝固过程示意图)中有着重要作用,可通过内、外源性凝血路径予以激活,其所处位置的特殊性直接决定自身的重要性。

图1 血液凝固过程示意图

PF3: 血小板因子3  PK: 前激肽释放酶 K: 激肽释放酶

国内外已上市品种信息

2017年6月,FDA批准Portola制药公司的Bevyxxa(贝曲沙班,Betrixaban)上市,该药物是全球第4个获批上市的直接Xa 因子抑制剂。各品种信息详见表1、表2。

表1  全球已上市的直接Xa 因子抑制剂品种信息

表2   各品种专利信息

由表2可以看到,2020~2022年,沙班类各品种专利将相继到期。那么目前我国本土企业 “备战”进度如何呢?

“沙班”类品种原研专利期还有3~5年的时间。由表3可以看出,利伐沙班和阿哌沙班国内仿制企业已形成较为激烈的竞争局势;但依度沙班和贝曲沙班国内尚未上市,国内企业申报的热度明显降温。

表3  直接 Xa 因子抑制剂国内企业仿制申报情况

备注:根据申报企业的数量统计。

国内外部分在研品种信息

由现阶段情况来看,除已上市的几个品种外,临床在研品种多处于临床研究的早期阶段(见表4),武田的Letaxaban(曾进入2期)、赛诺菲的Otamixaban(曾进入3期)因临床药效或安全性问题已终止研究,创新进展相对乏力。

表4 国内外部分在研直接 Xa因子抑制剂品种信息

我国两个品种:成都苑东药业的CX3002,和天津药物研究院的知非沙班均在2016年获得临床批件,迄今尚未在CDE临床试验公示。就目前来看,若CX3002和知非沙班能够成功上市,届时,恐现有“沙班”类品种国内专利期已过,仿制药纷纷上市,可以预见其市场环境 ~~

面临的问题  未来发展方向 

在新型抗凝药物的使用过程中,存在着一定的出血风险,尤其在使用剂量较大时,出血和凝血功能障碍都是不可忽视的严重问题。目前制药公司已开始就抗凝血药物解毒剂展开研究:如Portola公司的抗凝血药物解毒剂Andexanet alfa。

Andexanet alfa是Portola公司开发的市场上首个针对凝血因子Xa抑制剂的解毒剂药物,此前分别获得了孤儿症药物认证以及突破性疗法认证。2016年8月份Portola公司收到了FDA的完整答复函(CRL),要求公司进一步补充更多数据,目前该品种尚未获批。

系列“沙班”类药物上市是口服抗凝药物的典范。但如何开发在抗凝、抗栓过程中“出血”风险更低的药物,也许还有很长的路要走!

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关键词:
抑制剂,凝药,Xa,沙班,药物,因子,抗凝

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