PD-1免疫疗法研究近况及最新进展

根据2017年美国肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上公布的CheckMate040研究最新生存结果显示，接受Opdivo治疗的晚期肝癌患者客观缓解率高达18.6%，同时，正在进行的临床试验也在探索Keytruda在原发性肝细胞癌治疗领域的可行性，这也为肝癌患者的治疗现状带来转机。　　

肝癌的现状

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，原发性肝癌按细胞分型又可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。原 发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位，在恶性肿瘤死亡顺位中位居第三。

原发性肝癌在我国属于高发病，一般男性多于女性。中国乙肝病人的数目居多，使得我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来；同时丙肝病人也在逐 渐增加，早期症状不明显，使得患者在不知情的情况下肝损伤严重，最后发展为肝癌。目前我国发病人数约占全球的半数以上，占全球肝癌病人的55%，已经严重威胁我国人民的生命健康。

原发性肝癌中有85.5%属于原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)，由于缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法，大多数患者就诊时就已处于进展期，失去根治性治疗机会,同时源于原发性肝细胞癌对传统放疗和化疗均不敏感，使原发性肝细胞癌的死亡率居高不下。　　

PD-1免疫疗法的两个代表免疫检查点抑制剂Opdivo和Keytruda在肝癌治疗领域的研究给肝癌治疗现状带来了一线生机。OPDIVO相关临床研究Opdivo在无法手术的晚期原发性肝细胞癌的患者临床研究CheckMate040中，通过给予的剂量大小将临床试验分为了两个阶段。患者按照有无合并乙型或丙型肝炎病毒感染以及是否经sorafenib治疗进行分组。　　

第一期试验通过低剂量的给予药物，旨在证明药物安全性以及客观缓解率：试验证明在未达到最大耐受剂量的条件下，有16.2%的患者达到客观缓解。　　

第二期试验提高给予的药物剂量，旨在评估用药疗效及用药安全性：通过常规Opdivo用药剂量3mg/kg，每2周1次的用药方式，显示有18.6%患 者达到客观缓解，中位DOR(缓解持续时间)为9.9个月，DCR(疾病控制率)达到64.1%，6个月和9个月OS(总生存期)率分别为82.1%和 71%，试验组均对治疗产生反应，并显示PD-L1表达水平与疗效之间没有明显相关性；同时，试验组中有74.3%的患者发生治疗相关不良反应，但3-4 级TRAEs发生率仅为18.7%，最为常见的是无症状的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。

以上两期试验表明，肝癌患者对Opdivo治疗疗效及安全性上有很好的响应，治疗中的不良反应在控制范围以内，用药并未明显降低患者的生活质量。同时，旨在比较Opdivo与sorafenib作为一线治疗药物的疗效及安全性的第三期试验也在进行中，这为肝癌一线治疗用药带来了新的方向。

与此同时，Keytruda针对接受过治疗的晚期原发性肝细胞癌患者也在开展相关临床试验的过程当中，免疫疗法在陆续为肝癌患者带来不影响生活质量的新的治疗方案。

参考文献：

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［2］Jaka H． Epidemiology，pathogenesis，and clinical presen-tation of hepatocellular carcinoma［J］．Int J Cancer ResPrev，2016，9( 1) : 119-124．

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