体内再造β细胞 治愈糖尿病有希望了

在目前科学界的共识中，I型糖尿病是一种先天性的终身疾病，无法治愈。患者终生都要依靠胰岛素，小心翼翼地控制自己的血糖水平，不然，一旦并发症“找上门”，轻的话可能会影响生活和工作，重的话极有可能威胁到生命。

那么有没有什么办法能让患者们不用如此依赖胰岛素，也能正常的生活呢？有一部分研究人员把希望寄托在了干细胞上，2014年，哈佛大学的研究人员就利用人类的胚胎干细胞培养出了能分泌胰岛素的胰岛β细胞[1]。但是我们知道，接受干细胞移植治疗的患者需要服用大量药物来抑制排异反应，而且使用胚胎干细胞还要面临伦理问题。

人胚胎干细胞衍生的β细胞形成的胰岛样细胞团

因此，有些科学家希望能“另辟蹊径”，不用外来细胞解决这个问题。同年，有一组研究人员发现了一个有趣的现象：如果体内β细胞“消失”，那么大约有1%的α细胞会“自动转换身份”，成为β细胞，不过当时他们没有发现这种“转变”背后的机制[2]。

循着这个发现，有一部分研究人员开始找寻“让α细胞变身为β细胞”的方法。在2016年12月的《细胞》杂志上，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员发现，这一转变或许与细胞内的一个基因Arx有关，而且他们用青蒿素成功抑制了Arx的表达，让α细胞转变为了β细胞[3]！对于这种“转变”，有外国媒体评价它为“一种简单而又优雅的策略”。

然而在3个多月之后，斯坦福大学医学院的研究人员在《细胞代谢》杂志上发表新的研究，他们发现只抑制Arx效果并不够好，同时抑制两个基因会产生更好的效果[4]！

研究的通讯作者，斯坦福大学医学院医学和发育生物学博士

Seung Kim

除了Arx，研究人员还锁定了一个基因——Dnmt1。Arx与α细胞的产生有重要关联，是维持它产生胰高血糖素的关键分子；而Dnmt1的作用是“保护”DNA上的化学标签，让α细胞能“记住自己的身份”，保持自己的结构和功能[5]。

研究人员首先在小鼠体内分别对Arx和Dnmt1基因进行了敲除，发现单独缺少Arx时，α细胞虽然能够转化，但是速度较慢，转化也不稳定，而单独缺乏Dnmt1时，α细胞干脆不能转化为β细胞了。接下来，研究人员尝试同时抑制Arx和DNMT1，让α细胞不能产生这两种蛋白，这样的设计产生了“1+0＞1”的效果！在4周的时候，就有23%的细胞能够同时分泌胰高血糖素和胰岛素，16%的细胞彻底转化为β细胞，产生胰岛素！

显微镜下大鼠胰腺中分离出的胰岛染色图

但是产生了β细胞还不算完，这些新的β细胞与我们身体自然产生的β细胞有差别吗？它们能正常“履行职责”，感受体内血糖水平的变化然后产生胰岛素去调节吗？这一系列的问题研究人员都进行了验证。他们使用单细胞RNA测序技术对新产生的β细胞的基因组进行了检测，结果让他们非常满意，新的β细胞与“原住民β细胞”高度相似。

为了进一步检测新β细胞的“功能性”，研究人员给小鼠注射了葡萄糖，他们发现新的β细胞的确会产生胰岛素来应对血糖变化，与“原住民β细胞”相比，新的β细胞产生的胰岛素水平略低，但是胰岛素稳定发挥作用的时间要更长一些。研究的通讯作者Seung Kim教授表示：“通过我们大量的研究证实，这些‘转化而来’的细胞在每个方面都高度类似于天然的β细胞”。

注射葡萄糖后α细胞（A）、β细胞（B）和α细胞转化成的β细胞（C）随时间分泌胰岛素量的变化曲线

虽然没能进行临床试验，但是研究人员从国际医学促进学会（the International Institute for Advancement of Medicine）申请到了一些过世的人捐赠的人体胰腺组织，其中包括3名健康人和5名I型糖尿病患者。通过检验，研究人员发现，5名

I型糖尿病患者的胰腺组织中，有一小部分α细胞同时产生胰高血糖素和胰岛素，他们认为这是正在向β细胞转化的α细胞。而且这些细胞确实缺少了

Arx和Dnmt1。

结合他们在小鼠体内的研究，Kim教授认为，这种在小鼠和人体内一致的变化表明，利用靶向方法阻断糖尿病患者这两个基因的表达来提高α细胞转化为β细胞的比例是可行的。专注于I型糖尿病研究投资的青少年糖尿病研究基金会（JDRF）的创新研究部主任Andrew Rakeman博士也肯定了他们的研究，他认为将α细胞转化为β细胞是一种非常有潜力的治疗方法，而Kim教授的研究成果将这一疗法又向前推进了重要的一步。

参考文献：

[1] Pagliuca F W, Millman J R, Gürtler M, et al. Generation of functional human pancreatic β cells in vitro[J]. Cell, 2014, 159(2): 428-439.

[2] Piran R, Lee S H, Li C R, et al. Pharmacological induction of pancreatic islet cell transdifferentiation: relevance to type I diabetes[J]. Cell death & disease, 2014, 5(7): e1357.

[3] Li J, Casteels T, Frogne T, et al. Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair a Cell Identity[J]. Cell, 2017, 168: 1-15.

[4] Chakravarthy H, Gu X, Enge M, et al. Converting Adult Pancreatic Islet α Cells into β Cells by Targeting Both Dnmt1 and Arx[J]. Cell Metabolism, 2017.

[5] Dhawan, S., Tschen, S.I., Zeng, C., Guo, T., Hebrok, M., Matveyenko, A., and Bhushan, A. (2015). DNA methylation directs functional maturation of pancreatic b cells. J. Clin. Invest. 125, 2851–2860.