乳腺癌药物赫赛汀对心脏产生毒副作用的原因

抗乳腺癌药物Trastuzumab（商品名：Herceptin）已知的副作用是可以破坏心脏及其有效泵血能力，有时也会造成轻度心脏衰竭，包括产生呼吸急促和胸痛现象。此前，科学研究者们并不知道为什么会发生这种情况。

现在，美国宾夕法尼亚大学的研究人员在一次临床研究中发现，Trastuzumab的生物靶标对于正常的心脏血管发育也是必需的。这项发现已经在Nature Communications杂志发表。

图1 成年小鼠心脏冠状动脉可视化图案

自1998年被FDA批准作为首批肿瘤靶向治疗药物以来，Herceptin常被誉为个性化医疗的典范，用于由HER2基因突变引起的乳腺癌患者。HER2基因，也称为HER2 / neu和ErbB2，有20%～30%的早期乳腺癌患者中存在HER2基因过表达现象。

宾夕法尼亚大学博士后研究员Haig Aghajanian在一所大学发表声明：“ErbB2在癌症治疗领域是一个众所周知的靶标，但在血管生物学领域却不是。我们的工作明确了这个重要的蛋白对血管发育的一个新作用，这使我们对一些与抗ErbB2治疗相关的心血管副作用有了一个合理的解释。”

图2 ErbB2是由冠状静脉内皮细胞表达

通过小鼠模型，Aghajanian和他的同事们发现生长因子ErbB2是由血管内皮细胞沿着血管内表面表达的。在血管中，ErbB2与另一种蛋白结合形成Sema3d受体，而Sema3d受体作为一种血管引导因子会在新血管形成期间引导细胞的去向。

Aghajanian及其同事预测，如果ErbB2直接参与冠状静脉发育期间的Sema3d介导的受体信号传导，那么在Sema3d突变体胚胎中能看到异常静脉连接前，ErbB2将在新生冠状静脉内皮细胞中表达。

图3 通过ErbB2表达的内皮细胞Sema3d信号

为了发现Sema3d的内皮信号复合受体，Aghajanian和他的同事们进行了受体酪氨酸激酶筛选，并确定了ErbB2是一种潜在的Sema3d共受体。ErbB2以剂量依赖的方式在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）相应的Sema3d中被磷酸化。

Aghajanian和他的团队发现，当作为引导因子的Sema3d复合受体被耗尽时，正在发育的心脏内冠状静脉会形成不正确的连接。当ErbB2从小鼠发育的心脏血管内皮细胞中丧失时，研究人员注意到了这种类似效果。

有趣的是，先前并没有现象显示ErbB2存在于血管中。

图4 冠状动脉血管异常连接到在左心房

此项研究结果揭示了Trastuzumab的心血管副作用背后的分子机制，并在其给患者带来问题前，以更好的方式监控和检测这些不良影响。这项研究结果还增进了科学家对血管生长机制的理解，并提供了另一种可能促进或阻断血管生长、潜在地治疗这些影响血管的疾病的靶标，如缺血和糖尿病性视网膜病变。

参考资料：

http://www.nature.com/articles/ncomms12038

http://www.fiercebiotech.com/research/cause-cardiovascular-side-effects-breast-cancer-drug-herceptin-revealed

原作者：Emily Mullin

编译：木易