新药PARP抑制剂可治疗乳腺癌

很多人都信奉一条哲学原理，即“没有损坏，就不要修复”，但是这条理论在癌细胞的分子机制中是不适用的。癌症领域中，我们常使用的理论是“若有损坏，就不要修复”。

上述这种理论是通过一类称作PARP抑制剂的靶向药物证明的，PARP抑制剂能阻止癌细胞修复DNA造成的某种损伤。在癌细胞缓慢的DNA-修复进程中，PARP抑制剂可“人为制造”导致形成DNA损伤，进而造成细胞死亡。

但此类药物有局限性：它们只在DNA修复较差的癌症中才有效，而且这种有效性趋向于随时间的延长而减弱，因为癌细胞找到其他途径来修复DNA损伤。这也促使科学家去寻找其他能干扰DNA修复的化合物，在DNA修复过程中这些化合物可能通过干扰细胞蛋白来达到目的。上述药物可能将PARP抑制剂对肿瘤细胞的耐药转化成敏感。

近期研究中，丹娜法伯科学家成功报道一种药物，即具有独特化学结构的药物Dinaciclib。该项研究在三阴性乳腺癌实验室样本以及携带人类患者癌症组织的小鼠中进行。当研究员使用PARP抑制剂和Dinaciclib对样本和小鼠进行治疗时，其发现原先没有对PARP抑制剂产生治疗反应的肿瘤以及起初对PARP抑制剂产生治疗反应但后来产生耐药的肿瘤均停止了生长。

“研究结果表明，针对上述两种肿瘤，Dinaciclib和成分类似的药物能够修复PARP抑制剂的治疗效果”，丹娜法伯通讯作者Geoffrey Shapiro说到（与实验室第一作者Shawn Johnson协同开展本项研究），“虽然该项研究是在三阴乳腺癌中进行的，但它也可能应用于其他癌症的治疗中。”

研究者对数十种化合物进行了检测，以检测是否这些化合物中含有能够抑制一种称作CDK12（或细胞周期蛋白依赖性质激酶）的蛋白，CDK12能调节DNA修复过程中所涉及的许多基因，研究发现化合物中Dinaciclib具有明显疗效。不管是经FDA-批准的还是在临床试验中，大多数CDK抑制剂都不能抑制CDK12，但是Dinaciclib因其独特的化学结构，所以能够抑制CDK12。

随后研究者将Dinaciclib应用于BRCA-突变且对PARP抑制剂耐药的三阴性乳腺癌患者中。在实验室组织样本和小鼠中，Dinaciclib可延缓癌症DNA修复系统的节凑，同时修复肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。这种情况出现在开始就对PARP抑制剂耐药以及起初对PARP抑制剂有治疗反应，但后来耐药的肿瘤中。在对PARP抑制剂敏感的肿瘤，增加Dinaciclib后治疗效果尤其显著：仅依靠PARP抑制剂控制生长的肿瘤，现在开始持续缩小。

研究报告称，药物联合使用在小鼠中几乎没有产生副作用。Johnson评论到，“因为Dinaciclib靶向作用于CDK12，所以它可以将体内正常细胞中药物的不良反应降到最低。”

目前Shapiro及其同事正在大量的实体瘤、原发乳腺癌和卵巢癌患者中开展一项有关PARP抑制剂的临床试验。根据最新研究的结果，该项试验将在以下3组乳腺或卵巢癌患者中进行，以检测PARP抑制剂/Dinaciclib 联合用药的作用，其中3组患者分别包括：无BRCA突变的肿瘤患者、有BRCA-突变但从未接受过PARP抑制剂治疗的肿瘤患者以及BRCA突变且对PARP抑制剂耐药的患者。

（来源：丹娜法伯官网 麻省医疗国际 郭娜编绎）