细数亚盛医药创新之路

2016年12月26日，江苏亚盛医药成功完成B轮私募融资，本轮融资额高达人民币5亿元，为2016年中国生物医药领域投融资收关之战添上重重一笔。本轮融资由国投创新领投，拾玉资本、潜龙投资、方正韩投等新投资人及元禾原点、元明资本、倚锋创投等A轮投资人共同出资完成。华兴资本担任此次融资的独家财务顾问。

企业CEO

杨大俊博士在肿瘤研究和药物研发上有二十多年经验，最主要特长是在学术研究和产业化的结合。杨博士于2009年创办了亚盛医药。此前，他于2001年任S*BIO有限公司首任副总裁并负责组建其生物学和药理学部，于2003年与王少萌博士共同创办了美国亚生公司（Ascenta Therapeutics Inc.），于2005年在上海建立了具有化学、生物及临床前功能的亚生（上海）研发中心并任总经理。

产品管线

亚盛医药的研发产品管线主要专注细胞凋亡通路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制IAP，Bcl-2/ Bcl-xL和MDM2-p53等，重启肿瘤细胞的凋亡程序；第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂；与肿瘤治疗的有密切相关性的表观遗传学靶点的抑制剂等。

亚盛医药NCE药物在研情况及其作用靶点

重大事件

亚盛医药在基于靶向蛋白结构的药物设计与优化领域形成了多项核心技术，拥有近八十项国际发明专利。截止目前，亚盛有6个产品进入美国、澳洲和中国I/II期临床开发阶段。

2016年12月，亚盛医药完成人民币5亿元B轮融资；

2016年12月，作用于新靶点Bcl-2家族蛋白的抗肿瘤药物APG-1252已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的审评，批准开展临床试验；

2016年10月，亚盛医药检测中心顺利通过中国合格评定国家认可委员会的认证；

2016年6月，作用于新靶点MDM2-p53的精准化抗肿瘤药物APG-115获批进入美国临床；

2016年4月，亚盛医药与美国抗衰老领域企业UNITY Biotechnology联手开发基于清除衰老细胞的新型抗衰老药物 Senolytic Therapies；

2016年1月，“靶向作用新靶点IAP的原创精准化抗肿瘤药物APG-1387临床研究”获得“重大新药创制”科技重大专项2016年度化学药组立项；

2015年8月，亚盛医药完成人民币9600万元A轮融资；

2013年8月，AT-101对白血病的临床二期有效性评价研究在美国正式开始受试者入组，项目临床研究进入实质性阶段；

2012年1月，原创药物AT-101进入美国及中国的二期临床研究；

2011年7月，原创药物AT-406进入美国一期临床研究；

2010年6月，原创药物AT-219以近4亿美元转让给了全球第三大制药公司赛诺非·安万特

信息来源：HSMAP

Bcl-2家族蛋白

一系列研究结果表明，Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡和自噬的双重调节蛋白，Bcl-2抗凋亡蛋白可与重要的自噬基因Beclin 1相结合从而抑制自噬，而Bcl-2抑制剂通过干扰Beclin1与Bcl-2之间的相互作用诱导自噬，这些Bcl-2抑制剂包括AT-101（（-）-棉酚）、ABT-737 ABT-263/obatoclax等。全球首个上市的BCL-2抑制剂为AbbVie公司的Venetoclax（ABT-199），2016年4月获得FDA批准。

表1. 全球BCL-2作用靶点在研药物临床研究一览表

资料来源：HSMAP

亚盛研发的三代Bcl-2抑制剂分别是AT-101, APG-1252和APG-2575。第一代AT-101的弱点是结合的强度不够，第二代产品APG-1252十年前开始研发，是选择性抑制Bcl-2和Bcl-xL蛋白的产品，但该产品在早期研发过程中成功解决了外周血小板的毒性问题，从而可以使APG-1252安全地用于实体瘤的治疗，因为实体瘤大部分都会表达Bcl-xL。第三代产品APG-2575也已经研发七年，这个产品选择性抑制Bcl-2蛋白，主要针对血液肿瘤，而且从靶点蛋白选择性上根本解决了血小板的毒性问题。

三代Bcl-2抑制剂作用机理图

XIAP及MDM2-p53蛋白

肿瘤抑制蛋白p53是调节细胞凋亡的另一重要蛋白，可以进行双重自噬调节，且取决于它的亚细胞定位。一方面，细胞核中的p53作为转录因子，反式激活细胞凋亡、细胞周期阻滞和诱导自噬。另一方面，细胞质的p53可以抑制自噬。目前认为放化疗在肿瘤中诱导的自噬表现为细胞保护性或细胞毒性，取决于肿瘤细胞中p53的状态。

MDM2是p53的一个重要抑制因子，当两者结合时会降低p53的活性，减弱抑癌作用。目前以MDM2-p53为靶点的药物，全球仅有几个处于临床研发阶段，都为全球排名前十的跨国制药企业。国内仅有亚盛的APG-115已见报道。

表2. MDM2、p53靶向药临床研究一览表

资料来源：HSMAP

凋亡抑制蛋白XIAP、p53负调节因子MDM2的上调与多种人类肿瘤的发生直接相关，靶向抑制XIAP或MDM2的活性，可高效促进肿瘤细胞的自我凋亡及肿瘤组织的消失。进一步研究结果表明XIAP通过E3泛素连接酶活性泛素化降解MDM2，增加胞质中的p53的表达从而抑制细胞自噬，这些研究结果揭示了一种新的XIAP-MDM2-p53途径介导的自噬抑制，这也进一步提示了XIAP或MDM2蛋白抑制剂对肿瘤治疗的机理：促凋亡与自噬调控并存。

表3. 全球IAP靶向药物临床研究一览表

资料来源：HSMAP

文|周俊、杨超