哈佛科学家发现控制横纹肌瘤形成的分子链

横纹肌样瘤是最顽抗的儿童癌症之一，科学家们一直在寻找方法来了解是什么促使它们不屈不挠，使得他们无法接受治疗。

现在哈佛医学院、圣犹达儿童研究医院和其他地方的研究人员发现了干扰关键机制、调节细胞行为和控制肿瘤形成一系列事件的分子链。

横纹肌样瘤通常在肾脏中开始，但它们也可以出现或移动到脑和其他软组织中。虽然罕见，他们占儿科肾癌的不到2％-横纹肌瘤是高度致命的，生存率低于25％。

由多个团队研究的报告于12月12日在《自然遗传学》杂志上发表，描述了SMARCB1蛋白质的减少，如何破坏调节机制的工作，从而促进不受控制的恶性细胞增殖和横纹肌瘤的持续存活。

了解横纹肌样瘤细胞中不存在SMARCB1已经有一段时间，因此科学家怀疑它在癌症发展中发挥的作用。然而，它是如何做到，仍然是一个谜题。

新的发现提供了在那个谜题中缺少的一块，并揭示了SMARCB1的缺失如何解锁一系列事件，最终导致细胞特性的丧失和细胞行为的深刻畸变。

“SMARCB1是称为SWI/SNF蛋白质复合物的关键组成部分，其主要充当肿瘤抑制剂。SWI/SNF通过改变细胞核内的遗传物质包装来工作。这种改变是很重要的，因为它们使得DNA可接近导致基因表达的蛋白质，这是调节细胞行为和确定细胞身份的基本方式。

共同研究的资深作者、HMS生物医学信息学副教授Peter Park说，“我们的研究结果揭开了横纹肌肿瘤行为长期以来的神秘面纱。“他们揭示了SMARCB1如何变成重要的特性，开始危害表观遗传变化中扭曲的情节，通过改变细胞特性和燃料癌症形成。研究团队说，研究结果确定了可能的治疗目标，并为设计治疗提供了一个概念框架。

此外，该团队说，结果可能与其他形式的癌症有关。 

共同资深作者、St.Jude综合癌症中心主任Charles Roberts说：“SWI/SNF复合物中的突变发生在人类众多的癌症中。因此，我们的研究结果不仅可以为横纹肌瘤提供深入见解。”

奇怪情况下无突变的肿瘤

在过去的十年中，癌症基因组测序的进展表明癌细胞具有非常高的基因突变率。这种可变性将肿瘤转化能够逃避药物治疗的可移行换影。但奇怪的是，与其他癌症的成百上千个突变相比，横纹肌肿瘤是最具基因组稳定性和最不可变的癌症，仅具有几个遗传突变。那么究竟是什么使这些不可变的肿瘤如此恶毒，研究人员想知道？

根据研究结果，答案似乎在肿瘤细胞的DNA和其表观基因组-位于DNA顶部的蛋白质和化学修饰剂的单独层之外，并且可以深深地改变其行为。

癌症的急救包

这些见解阐明了一个关键的生存机制，允许横纹肌肿瘤逃脱身体的检查和控制。

在一系列患者衍生的横纹肌瘤组织的实验中，研究人员表明，SMARCB1的缺乏会影响SWI/SNF的功能。研究人员观察到SMARCB1的缺乏大幅降低了构成SWI/SNF复合物的其他几种蛋白质的水平，严重削弱了其调节能力。

具体来说，SMARCB1的缺失影响了SWI/SNF绑定遗传开关的能力，称为增强子-作为基因组调节剂的DNA片段，以确定哪些基因被打开，哪些基因保持休眠。

大约10000至20000个增强子在特定细胞的特定时间中开启。由于生物体中的所有细胞共享相同的DNA，这些遗传开关的活性对于决定细胞中哪些基因被激活以产生什么蛋白质至关重要。换句话说，增强子在决定特定细胞的特性和行为中起着至关重要的作用。

实验显示，SMARCB1的缺失导致许多常规增强子的调制基因表达和细胞行为失活，同时保持另一组增强子打开。研究人员认为，正是那些“增强子”可能对肿瘤生长和生存至关重要。

“如果在决定哪个增强子应该打开时发生错误，细胞就会失去其特性，”HMS的生物医学信息学的研究助理、共同研究员Burak Han Alvers说，他着重于表观遗传调控和转录。“在大多数的这种情况下，细胞会意识到有一个问题，并引发自我死亡。但是，在极少数情况下，增强子景观中的错误可导致癌症。这是我们观察到的在横纹肌瘤形成情况中发生的。

研究人员说，找到一种关闭剩余的活性增强子的方法可能是治疗横纹肌肿瘤铠甲的办法，并为其提供治疗的目标。

在最后的概念验证步骤中，科学家在来自患者肿瘤的细胞系中恢复SMARCB1。肿瘤细胞系停止生长，这一发现强调了蛋白质在抑制肿瘤形成中的作用，该团队说。

(来源：哈佛医学院  编译：麻省医疗国际 漆琳   2016年12月21日)