揭示肝衰竭发病新机制寻找治疗靶点

近期，《Cell Death and Disease》杂志和《Animal Models and Mechanisms》杂志分别在线发表了北京佑安医院/北京市肝病研究所任锋研究员课题组的最新研究成果，文章标题分别为“Inhibition of glycogen synthase kinase3β promotes autophagy to protect mice from acute liver failure mediated by peroxisome proliferator-activated receptorα” 和“Peroxisome proliferator-activated receptor alpha acts as a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced hepatocyte apoptosis in acute liver failure”。分别揭示了细胞内噬和内质网应激在肝衰竭发病过程中的关键作用和分子调控机制。

乙型肝炎重症化导致的肝衰竭因病情危重、发展迅速、病死率高，严重威胁着我国乙肝患者的生命和健康。肝衰竭是我国肝病患者除肝癌、肝硬化之外的第三大死亡原因。虽然近年临床诊疗手段不断增加，但仍不能从根本上改变肝衰竭病情危重、发展迅速的现状。近几年来，北京佑安医院/北京市肝病研究所任锋研究员率领的科研团队，揭示了内质网应激－GSK3β－PPARα－细胞自噬分子通路网络在肝衰竭发病中的关键作用，为深入了解肝衰竭发病机制做出了一定贡献。相关研究成果先后发表在 Hepatology、Cell Death and Disease、Animal Model and Mechanisms和Journal of Viral Hepatitis等相关国际杂志上。

由于病毒感染、药物损伤等原因引起内质网中出现错误折叠，或未折叠蛋白在腔内聚集以及钙离子平衡紊乱的状态称为内质网应激。研究表明，不同严重程度的内质网应激决定细胞的生存和死亡：在早期或者轻度内质网应激发挥细胞保护作用；然而，长期或者严重内质网应激会引发一种新的细胞内源性凋亡途径，诱导细胞凋亡。任锋研究员课题组发现内质网应激通过协同促进炎症反应和肝细胞凋亡而加速肝衰竭的致病进展。为此，任峰团队首次提出：通过监测内质网应激可对肝衰竭的早期预警和预后评估进行早期判断。

2016年度诺贝尔生理学与医学奖授予日本科学家大隅良典，以奖励他在“细胞自噬机制方面的发现”。任锋研究员课题组较早的探讨了细胞自噬在肝衰竭发病中的作用。研究发现：细胞自噬在慢性乙肝患者中高表达，而在肝衰竭患者中低表达；动物实验证实促进细胞自噬能够显著改善肝衰竭肝损伤；又进一步明确了GSK3β介导PPARα而调控细胞自噬的分子机制。通过以上研究为探讨肝衰竭新的治疗靶点提供了充分的理论基础。