人体微生物组市值万亿，科学家要自爱、企业家要自律

有业内人士将人体微生物组学称为精准医疗的下一个浪潮。至少在2016年，这句话一点也不夸张。

2016年5月13日，美国白宫科学和技术政策办公室（OSTP）与联邦机构、私营基金管理机构一同宣布启动“国家微生物组计划”（National Microbiome Initiative，简称NMI），这是奥巴马政府继脑科学、精准医学、抗癌“登月”之后推出的又一个重大国家科研计划。

而事实上也正如同之前的几个计划，美国宣布启动国家微生物组计划的消息一经发布，便一石激起千层浪，人体微生物组学也立即成为了精准医疗的又一个热门关键词。

“聪明”的资本自然也不会错过布局新一轮变革的机会。仅在国内，2016年便先后有锐翌生物、弘睿康等多家公司宣布获得千万级融资。而在基础研究和产业应用都走得更快的美国，数量众多的微生物组学领域的公司获得融资，成立于2010年的Seres Therapeutics甚至在今年6月份成功IPO。此外，包括雀巢、辉瑞、罗氏等大公司也在微生物组学领域进行积极的探索和布局。而目前这些公司研究的重点无疑都集中在了肠道菌群这一人体微生物组中分量最重的部分。

而在10月27日美国克利夫兰诊（Cleveland Clinic）公布的“2017年10大医疗科技创新”榜单中，“利用微生物组预防、诊断和治疗疾病”位列第一。人们对微生物组学在医疗领域中应用的期待也可见一斑。

但也需要注意的是，基础研究仍待进一步深入，新技术有待进一步完善，在产业化应用尚未成熟的情况下，行业已逐渐有成红海之势，这些都是人体微生物组学领域的从业者和投资人需要注意的问题。

近日，贝壳社独家专访了人体微生物组学专家，上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授、美国微生物科学院院士赵立平教授。力图了解人体微生物组学，尤其是肠道菌群研究和产业应用前沿的现状。

中国健康产业创新平台将于2016年12月10日举行中国健康产业创新峰会暨第二届“奇璞奖”颁奖典礼，展示和表彰中国健康产业的“奇璞”— 深具社会和经济意义的创新项目。这是我国健康领域的又一次重要盛会，创新者、专家学者、行业领袖、政府官员、社会组织领袖和媒体人将聚集一堂，交流探讨健康行业的创新模式和发展前景。作为我国人体微生物领域领先的研究者，赵立平教授届时也将出席，并发表题为《精准医学的新前沿：人体微生物组》的演讲。

贝壳社：关于人体微生物，尤其是肠道菌群与人体健康，目前科学界是否已经能够建立这两者之间明确的因果关系？

赵立平：人体微生物组包括和人体共生的所有微生物，其中肠道菌群是人体微生物最重要的组成部分。目前的研究发现，肠道菌群的组成十分复杂，既包括了真菌、细菌、病毒，也包括了一些寄生虫等。其中，细菌的数量最大，种类最多，代谢也最活跃，是构成肠道菌群的主体。每天有10%左右的肠道菌群会完成更新，但健康人的菌群的整体结构是保持相对稳定的。

肠道菌群的确和我们的健康息息相关，这个领域目前研究进展最快的是代谢病，尤其是肥胖症和糖尿病。

肠道中的细菌有非常多种，有一些我们已经研究得比较透彻，其中有一类菌被称为条件致病菌，也叫机会性病原菌，我们熟知的大肠杆菌就是其中的一种。这类细菌是肠道中的常见成员，数量一般不高，在1%以下。它们在肠道里一般不会引起疾病，但进入血液之后却容易引发败血症，甚至导致多器官衰竭。所以，我们的白细胞对这些细菌表面的抗原十分敏感，只要检查到血液里这些抗原浓度些许的升高，就会进入“发炎”的战斗状态。

目前已经可以明确，条件致病菌在肠道里数量升高是造成肥胖进而引发糖尿病等病症的重要致病因素。原因在于这类细菌细胞表面的抗原一旦进入血液，就能够刺激我们的白细胞进入“发炎”状态。白细胞发炎时产生的炎症因子对人体细胞是有破坏作用的。最先破坏的是胰岛素受体，导致胰岛素敏感性下降，让人进食的时候就不容易产生饱腹感，导致进食量增加。此外，条件致病菌还会加速人体摄入的葡萄糖转化成为脂肪，并降低脂肪燃烧速度，在造成肥胖的同时增加减肥的难度。也就是说，条件致病菌会通过引起炎症——增加脂肪合成——阻止脂肪利用这三个方面导致肥胖症的产生。

赵立平：在这些年的研究过程中，我们在国际上第一个发现了会引起肥胖症的条件致病菌，这个细菌叫做阴沟肠杆菌B29。我们也尝试针对这类细菌进行了干预。

我们发表的这个研究案例中，一位26岁，体重175公斤的年轻人，条件致病菌在他肠道里的量非常高，占到总量的30%，正常人这个比例不能超过1%。除了肥胖以外，比例过高的条件致病菌导致他同时还患有糖尿病、高血压、高血脂等疾病。我们为他定了一套饮食方案，进行菌群调节，条件致病菌的数量很快下降。23周之后，他的体重下降了51.5公斤，在这个过程中并没有增加运动量，与此同时，他所患的糖尿病、高血压、高血脂等疾病的指标也回到正常范围。也就是在这个志愿者的肠道里，我们发现了能够引起肥胖的阴沟肠杆菌B29菌株，成为国际上按照寻找传染病病菌的“科赫法则”发现肥胖致病菌的第一个例子。

我们还发表了123个成年人和38位极重度肥胖儿童的临床研究，发现甚至对儿童的遗传性肥胖，通过营养改变菌群减轻体重、恢复代谢健康也是很有效的。

总的来说，引起肥胖的细菌虽然种类不一样，但是他们的作用原理逃不过“引起炎症——增加脂肪的合成——阻止脂肪的利用”这样一个因果链，我们的调节方法也是改变这个因果链入手。第一是通过减少引起炎症的条件致病菌数量、增加抵抗炎症的有益菌的数量来降低炎症，改善胰岛素敏感性，这样，吃饭就容易饱了，减少进食量也就不困难了；第二是解除病菌对燃烧脂肪所需基因的抑制，通过诱导打开脂肪燃烧的开关，增加对脂肪的消耗。通过营养干预对菌群的这种靶向调节，可以在没有运动的情况下，特别实现对腹部有害脂肪的消除，恢复代谢健康。

赵立平：现在关于人体微生物组学的研究热起来了，很多公司涌入，很多投资者也提供了巨额的资金帮助，这是一件好事，显示出了大家对于这个领域的重视。但同时，这个行业的从业者和投资人也不能盲目的乐观，尤其是科学家要自爱，企业家要自律。

首先是科学家要自爱。作为科研人员，我们每个人的学术成果是建立在发表的学术论文之上，而不是通过在媒体上说的话，媒体发的报道来体现的。因此，没有发表论文的科学家，不能声称自己取得了肠道菌群研究的成果。只有通过发表的论文，才能让一个研究人员的学术声誉立起来，他给企业提供的技术也才有正当、可靠的来源，这是非常重要的一点。如果没有自爱的科学家，人体微生物组学这个领域就发展不起来。

其次是企业家要自律。比如研发了一个新产品，必须要通过临床试验，用临床数据证明自己产品的效果。不能用别人的论文给自己的产品“背书”。做临床试验要遵守国际公约，要求要有国际注册、伦理批准、知情同意，不能只是随便测两个数据，就宣称自己完成了临床试验。完成临床试验后，要发表了论文，才能大规模的宣传。这样的做法应该成为微生物组产业界的基本“行规”。

作为一个投资人，也不会愿意投资一个门槛太低，只需要10几万就能出产品的企业。如果最基本的试验不做，最基本的规范不遵守，那么这个行业还没有开始起步就已经烂掉了。这样投资人不愿进，消费者不愿信，整个行业也就完了。

完美（中国）有限公司和上海交通大学在2012年，建立了“微生态健康联合研究中心”。到目前为止，已经投入超过8000万的研究资金，所有研发工作都是严格按照科学规范进行的。我们相信，只有通过扎实、严谨的基础研究和技术创新工作，才能真正实现产业的腾飞。

微生物组学绝对是一个万亿级别的市场，也是一个对解决人类健康危机非常重要的领域，所以一定不能做烂了。魏则西事件是一个沉痛的教训，一夜之间让整个免疫治疗行业陷入停顿，三五年不能翻身，造成了巨大的损失。希望人体微生物组学领域的科学家和企业家们都能够踏踏实实的做事，不要重蹈免疫治疗的覆辙。

贝壳社：今年7月，美国Seres Therapeutics公司被寄予厚望的肠道微生态药物SER-109二期临床试验宣告失败，股价也大跌70%，市值蒸发10亿美元。您认为目前肠道微生态药物研发的瓶颈在哪里？

赵立平：目前肠道微生态药物研发最大的瓶颈还是在于对肠道微生物的了解仍然不足。我们仍然需要更深一步的基础研究，首先是要弄清楚到底是哪些细菌是人体所必不可少的，能够给人体提供什么功能；此外，到底是哪些细菌太多导致了相应的疾病，需要把有益菌和有害菌扎扎实实地一个个鉴定清楚。

但是，鉴定和识别细菌的好坏必须做到“菌株”水平，否则往往会造成“冤假错案”，“敌我不分”。菌株是细菌的基本生存单位，一个菌株就相当于人的一个个体。对细菌进行分类的时候，两个菌株的基因差别不超过30％，就可以归属到同一个“种”里。但实际上，人与小白鼠的基因差异仅为10%，同一“种”细菌里的两个菌株之间的差别可以比人和小白鼠的差别大三倍。因此，只有识别到了菌株水平，才能真正判断什么是好细菌，什么是坏细菌。

所以，菌种鉴定不清，菌种的身份和功能不明确，就没有办法找到真正好的细菌，也不能把病菌鉴定出来。这就好比要抓犯人一样，两个相似的细菌菌株就好比一对同卵双胞胎，一个杀人，一个没有杀人，最后把他们都锁定成嫌疑犯了，其中一个一定是凶手，另外一个一定是无辜的，如果没有进一步的证据，不能把这两个人区别开来的话，是无法结案的。所以，对微生物组一定要研究到菌株水平才能解决问题。

赵立平：目前微生物组研究的瓶颈在于：健康的微生物组应该是个什么样子不清楚，健康的微生物组结构出现什么样的失调会导致哪些疾病也不清楚。12月2日，上海交通大学与国内30家三甲医院的专家倡议组建了“微生物组健康研究联盟”，同时与完美（中国）有限公司联合多家国际知名的微生物组研究机构发布启动了“世界华人微生物组计划”。这个计划是要对中国境内以及分布在世界各地的中华民族群体进行遗传背景、环境条件和微生物组结构的系统研究，希望找到影响中国人健康和疾病易感性的关键因素，为发展防控疾病，维护健康的新技术、新产品提供基础数据。

目前世界各地都有华人定居，有些已经经过好几代，完全融入了当地的文化和饮食习惯，有些则仍然保持着自己原来的饮食习惯。在遗传背景变化不大，环境条件快速变化的情况下，世界各地的华人由于饮食习惯的不同，他们的肠道菌群是否发生了变化？对于疾病的易感性是否也有不同？因此，分布在全球的华人为研究饮食、菌群和遗传对健康的影响提供了得天独厚的样本资源。

所以，我们联合了美国、英国、法国、德国、澳大利亚等国家的科学家，也包括30家分布在全国各地的三甲医院，合作推出“世界华人微生物组计划”，在全世界华人聚集区和中国不同地域和民族聚集地采样，用统一的标准进行分析，然后再把数据整合到一起，尝试找到环境、饮食、生活方式、遗传背景和疾病的易感性以及菌群变化之间的关系，这个计划将成为引领“国际微生物组计划”的一个样板，成为其先导项目。

文 | 布拉德皮蛋

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