华大基因张晓平：测序技术如何助推精准医学

导语：6月18号，我国唯一一个获批建设的国家级基因库投入试运行，目前数据和样本储存在华大基因总部。而前不久，华大基因已在武汉发布测序应用整体解决方案BGISEQ-500n，这是全球首次大批量列装“中国造”。

测序技术在精准医疗中的应用方向有哪些？NGS推动精准医学的痛点又在哪？在火石创造的基因系列沙龙中，华大基因副总裁张晓平做了主题演讲——测序技术助推精准医学。

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测序技术助推精准医学

华大基因副总裁 张晓平

精准医学并不是一个新的概念，但在新的技术推动下，基因测序给精准医学提供了一些新思路、新应用，现在很多有识之士围绕这些主题进行布局，我想这是一个好的现象。

现在的医疗系统遵循的还是循证医学，也就是有了病症才会去医院检查，而传统的检查只能到达细胞层面，往更深的层面其实毫无办法。然而无论什么疾病都是从基因损伤开始的。

疾病的发生受到遗传因素、内环境、外环境的综合影响。如果从出生时就检测基因组信息，之后的几十年可以通过信息化对生命的整个过程进行数字化管理。

主要应用领域

基因测序的一个重要应用是测出生缺陷，包括单基因病、遗传病、无创产前、基因检测，这是目前应用的最多、最成熟的产业。

整个肿瘤基因组结构非常复杂，一个肿瘤基因组数据量大约有几十个G，要完整地测一个肿瘤单细胞，则需要更多工具，数据量也更大。

移植配型白血病、骨髓配型，包括基因身份证和整个的器官移植，用基因测序的手段去做评估也将有很大的市场。

测出生缺陷、肿瘤防控和移植等方向虽然市场容量大，但是技术孵化仍需要一个过程。

［NGS与肿瘤］

肿瘤的应用方向

NGS在肿瘤领域的应用包括早期预防、早筛、诊断、治疗到愈后的整个过程，而整个过程中都需要更多技术平台支撑。

肿瘤领域的应用方向包括从分子分型、早期筛查、伴随诊断到病程监测的整个过程，其中伴随诊断技术最成熟，而早期筛查和病情检测的市场容量较大。

围绕整个周期，要有一个技术平台来采集各种数据去挖掘整个病理机理关系，去做这种产品的技术标准。这种产品的技术标准，应用到肿瘤的临床诊断还需要三年到五年才能非常成熟。

［NGS与病原分析/肠道微生物meta］

抗生素发现100年后，人类或将进入“后抗生素时代”

在抗生素发现一百年以后，现在人类对肠道感染的治疗面临的问题是耐药性问题。

为此，WHO也发布了“无检测病原，不用抗生素”的硬性标准。所谓的检测病原除了检测病原的种类还要观察病原的耐药情况，否则耐药情况可能会持续增加。

从下图的分析结果来看，到2050年因感染而死亡的人数依然排在首位，如果不采取措施，预计到2050年，全球将约有一千万人会死于多重耐药细菌感染。

而中国的数据显示，2015年中国医用抗生素销售额达到2100亿，40-50%为过度使用，整个感染情况和滥用情况在全球居于首位。

美国国家微生物组计划

2016年5月13日，继脑计划、精准医学、抗癌“登月计划”之后，美国白宫宣布启动美国国家微生物组计划，主要目的是围绕微生物如何应用于疾病诊断与治疗、健康干预，并做了这样一个规定：

▶支持跨学科研究

▶开发平台性技术

▶加强微生物研究力量

▶开发微生物在医疗健康，食品和环境领域的应用

当天，食品药品监测管理局（FDA）批准的NGS检测项目包括微生物鉴定、抗菌药物耐药性、毒力标志物。因此，整个产品的特异性、敏感性特别强，假阴性、假阳性非常低，检测限非常敏感，这是对现有的临床微生物诊断的填补。

检测方法与市场对比

从当前数据来看，中国每年的抗生素消耗有1200亿的市场，其中有一小半在医院进行销售。而医院抗生素的频繁使用导致现实形势更加严峻。在整个的转化中，3%-5%的常规标本用NGS来替代，就有100亿到200亿的市场。

肠道微生物基因集（人体第二套基因组）

整个肠道微生物有数百上千种，而它的整个的基因组情况和代谢情况与人体的健康和疾病关系十分密切。人有两套基因组，一套是自己的，一套属于体内微生物，而它们处于共生环境。

在特定环境下肠道微生物基因组会有种类和结构变异，从而导致糖尿病、心脑血管疾病、肥胖等。因此，通过检测肠道微生物基因组可以对一些疾病进行诊断和监控。

下图是2014年在《自然》杂志上发的文章，文章对肠道微生物基因组结构进行了精细化的测序和开发。这里面的人群覆盖了三个大陆，来自于一万多个个体，共有6.4T的数据，同时整合了511种肠道相关的微生物，包含了将近1000万的肠道微生物基因，是迄今为止最完整、质量最高的肠道微生物基因集。

肠道微生物基因组测序的作用：

1、分析抗生素的使用情况；

2、通过大数据分析肠道微生物与不同疾病之间的关系风险，找到规律；

3、监测整个发病过程中的菌群结构变化，应用于药物治疗和愈后。

不同人群的消化系统和呼吸系统的微生物结构是不一样的，与人体自身的免疫性、疾病的发生有直接联系。这些通过大数据的挖掘分析，都可以把它做成诊断或辅助诊断的工具来使用。

［NGS与移植］

NGS测序评价活体器官移植（cfDNA）

移植早期如果发生排斥反应，且药物效果不好，容易造成快速坏死，最终将导致移植的失败。这种情况在现有的医疗条件下很难解决，比如心脏移植过程中，通过NGS测序可以检测出在受体中存在的供体游离DNA，并可以提取恒量的供体DNA信息，最终再去评价器官移植的效果。

上图是和一家三甲医院在做了几十例肺移植手术后的形成的数据。从免疫学、影像学和组织学等传统检查方式可以评价移植的好坏，但对早期的指标无法进行评价。而NGS测序则可以在移植早期从受者体内找到移植排斥反应的物质，从而更好地调整治疗方案。

NGS与生命大数据挖掘

在基因测序中，大数据的挖掘意义甚大。一个肿瘤的基因组突变非常复杂，从原发到转移，在不同的时间平面上，整个基因组完全不同。因此，想知道一个疾病相对整体的概念就需要积累大数据背后的逻辑秩序。

我们现在做的数据基本上都是DNA芯片，但是这个部分的数据只是生命科学中的冰山一角，还有很大一部分的数据内容（包括基因组、转录组、表达组等）需要更深层次的挖掘。

国内NGS推动精准医学面临的痛点

最后给大家分析一下，这种基因测序推动精准医学有哪些痛点，这还是我们需要去思考的。

BGI做的工作

整个华大的工作核心部分还是在大数据，最重要的核心部分就是拥有自己的测序仪。华大在2011年收购了CG以后，现在已将测序仪国产化，主要应用于临床，现在已经量产，有几百台已在组装中。

华大的合资机构遍布全球，几乎和80%的世界五百强企业都有合作关系，从科研到产业应用都涵盖其中。

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