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完全可降解支架引领第四代冠脉介入治疗革命

2016-05-24
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火石特邀会议举办方CCI秘书长、复旦大学附属中山医院心内科副主任医师沈雳教授做客,与大家率先分享“完全可降解支架的进展与创新”,也将进一步阐述CCI与会议相关动态。以下是沈雳教授的精彩分享。

摘要:旨在推动医生创新的首届国际心血管技术和产业创新峰会下周四即将在上海召开。为此火石特邀会议举办方CCI秘书长、复旦大学附属中山医院心内科副主任医师沈雳教授做客,与大家率先分享“完全可降解支架的进展与创新”,也将进一步阐述CCI与会议相关动态。以下是沈雳教授的精彩分享。


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1、完全可降解支架是介入治疗的第四次革命

可降解支架目前在国外一些国家已经进入临床,还有很多国家包括美国和中国都在开展上市前的临床研究,对可降解支架大家也逐步认可。让我们先回顾一下冠状动脉介入治疗的四个阶段。

1977年全世界首例冠脉介入治疗, PTCA,所谓的血管球囊扩张开展

1986年第一个金属裸支架诞生

2002年,药物涂层支架诞生

2006年,全世界第一例可降解药物支架由雅培生产冠脉介入治疗经历了四个技术革新阶段——我们把完全可降解支架称为冠脉介入治疗的第四个里程碑。

2、药物支架存在自身缺陷

目前我们所广泛使用的药物支架还存在自身的缺陷:


3、完全可降解支架的优势

我们比较整个冠脉介入的四次技术革新,可以看到从第一代单纯的球囊扩张到目前逐渐进入临床的完全可吸收支架,支架最大的特点是可以逐渐降解吸收的,目前使用最多的是聚乳酸材料来源的可降解支架,另外还有一些为可降解金属支架

完全可降解支架的优势首先在于,支架完全降解以后可以解除支架对血管刚性的束缚,就如鸟笼现象或者金属外衣现象,第二,支架逐步吸收以后会有晚期的管腔面积增加,第三,可以恢复血管的内皮功能,第四个不需要终身的服用抗血小板药物。

完全可降解支架的优势

同时它可以允许同一个部位进行多次的介入干预,从完全可降解支架的工作原理来说,大致分为三个阶段


4、国外完全可降解支架临床数据表现良好

1998年在日本就出现了第一代的聚乳酸支架,也开展了小规模临床实验,那时候的聚乳酸可降解支架是没有药物涂层的,所以早期出现了明显的再狭窄。但是这批支架我们经过十年的随访,可以看到结果比我们想像的好得多。经过十年支架完全被血管吸收,管腔直径恢复正常,也没有边支血管被封闭的现象,整体患者的死亡率是非常低的,心源性的死亡率十年仅为2.2%,在第二代的完全可降解支架就出现了雅培的BVS,它涂上了一个目前我们常用的药物支架的抗增殖药物——依维莫司。

我们可以看到雅培BVS的两年随访支架完全降解,它的OCT的显像提示支架两年完全被吸收了,可以看到管腔愈合是非常完整的,血管恢复成原样。

至于安全性来说,总体的安全性即主要不良心血管事件MACE的发生率相对来说是比较低的,6个月到5年内没有新发生类似事件。

随着可降解支架的临床随机对照研究的数据公布,我们可以看到无论是两年的MACE发生率,一年的TLF发生率,与对照组相相比BVS的主要终点事件均不劣于目前的DES(雅培的Xience V),这点上可以证明完全可降解支架的有效性。

经过工艺的不断改造,从BVS1.0到1.1,早期的晚期管腔丢失从0.43毫米降到现在的0.19毫米,0.19毫米和目前的金属支架非常相似的,保证了它的有效性。

更多的一些临床实验也相继证实了晚期管腔丢失指标和DES相似,包括在中国开展的ABSORB China等研究可以看到BVS均不劣于金属支架。

完全可降解支架另一独特的优势就是晚期的管腔面积扩大,金属支架植入以后,它能够维持血管的直径,但是不可能使管腔由原先植入后的直径进一步扩大,但是我们在可降解支架里面发现了这样一个有趣的特点,就是它的晚期管腔面积扩大。我们可以通过血管内超声评价支架植入后到5年的管腔面积的变化,从血管内超声可以看到斑块退缩的现象,目前还不能完全解释斑块退缩与管腔扩大内在相应的关系,但是我们可以间接的推断完全可降解支架在吸收之后可能对血管功能的修复有很重要的意义。

晚期管腔面积扩大它的直接的临床效应就是心绞痛的发生减少,无论从早期的ABSORB Extend的研究和与SPIRITIV研究相比,患者的一年到一年半左右的心绞痛的发生率相应的减少,这个可能跟管腔面积扩大相关。我们可以看到ABSORB II的研究是随机对照研究,是拿BVS和金属支架XienceV相比,可以看到术后初次心绞痛的时间点以及持续时间,都比金属的药物支架明显的推迟或者是缩短了,从中推测到BVS心绞痛发生率降低,当然这只是一个临床症状的判断。

还有一点大家比较关注的所谓血管功能的恢复,血管在没有金属支架支撑的时候是正常的收缩或者舒张,但是一旦金属支架植入以后,这样的功能丢失了,丢失会造成了一些患者血管内皮功能的损伤。血管内皮功能的缺失可能对患者远期的事件会有影响,比如说支架内血栓。

目前我们也在就支架与血管功能的影响进行一些基础的研究。我们从国外研究看到还有一个机械适应的问题,植入可降解支架以后对于血管平滑肌的表型有改善,血管平滑肌细胞的表型向具有收缩功能的平滑肌细胞类型分化,这也是促进了血管舒张功能的一个原因。

5、国内研究进展顺利

目前国内外有很多的厂家和科研机构进行完全可降解支架的研究。

葛均波院士牵头的完全可降解支架(XINSORB)的课题组,也是在国内最早开始进行可降解支架的基础和临床研究的,从2005年申报专利那年算起,就开始了国内完全可降解支架的研发历程。目前我们整体的进展还是比较顺利的,也可以说已经十年多的时间了,十年磨一剑,目前临床实验已经结束了,还需要药监局对我们临床结果的审核,最终才可以申请上市。


我们的XINSORB完全可降解支架是在2013年启动了人体的研究,初步选了30例患者,患者在符合条件入组以后进行了六个月冠脉造影的随访,可以看到六个月冠脉随访里面管腔的表现也是和国际同类产品相似的,平均在0.17毫米左右。

关于完全可降解支架的一些不足,我们进行了一些文献的比较,ABSORB II的研究是BVS和金属支架开展的随机对照研究,支架血栓的发生率相对于金属支架增高的,是0.9%对0%。在真实世界的研究,欧洲做的一个注册研究,我们可以看到支架内血栓发生率可降解支架是在30天内1.5%,在12个月内3.3%,从数据上看比金属支架略高。

究其原因第一个可能还是因为这是一个新的技术,可能很多医生在操作的思路上可能跟传统的金属支架操作思路相似的,其实完全可降解支架在操作处理的原则是和传统金属支架有所区别的

另外一个原因就是不少患者过早停用双联抗血小板药物,在这里我们依然还是依据金属药物支架的指南,需要双联抗血小板药物至少服用一年,因为部分可吸收支架骨架比较粗,内皮愈合过程中会相对延迟,在这个时间段,或者在可降解支架的骨架本身没有完全被覆盖时候没有理由过早的停用双联抗血小板药物。

可降解支架和传统的金属支架植入技术有不一样的操作的流程,早期对于可降解支架植入的经验还相对缺少的情况下,建议在影像学的指导下,最好是在OCT或者IVUS的指导下进行支架的植入。

第三点原因,目前在真实世界中使用的可降解支架还是有很大的限制,我们目前能处理病变还是相对简单的病变,对于扭曲、钙化等病变都是严格限制的,所以在真实世界中统计的血栓发生率比较高,可能是其使用范围过早的扩大也有一定的关系。

6、前景可观,技术仍需改进

可降解支架有很好的前景,但是同样要关注到它的几个要点,或者说它目前它仍然需要改进的几个问题,一共五点

第一点目前我们所用的可降解支架主要是聚乳酸,和金属支架相比它的支撑力略差,在这种情况下可降解支架是通过增加支架梁的直径,而达到支撑力的弥补。由于支架外径增粗也就限制了它的通过性,同时也限制了它在小血管中的使用。

第二点不足就是通过性有所限制,这个也是源于支架的骨架相对金属支架更粗,我们知道可降解支架的骨架的厚度目前达到150到160微米,和临床上现在使用的金属支架80到100微米来说大了一倍,血管的通过性,尤其是对于复杂病变无疑造成了难度,

这也是为什么所有的临床实验可降解支架用于比较简单的病变的原因,这是它本身的材料的限制所决定的。

第三点不能忽视就是它的可视性,传统支架金属的外形轮廓,在X射线下是非常明显的,可降解支架是聚乳酸制造的,是透光的材料,必须在支架的两头嵌入金属标记,目前用铂金,即便这样相对于传统金属支架,其操作过程中仍相对的不便,对于支架的精确定位会有影响

第四点支架在实际操作过程中可能有相对金属支架更多断裂风险:目前的可降解支架材料的的延展性比较弱的,不像金属支架,可以做较大尺寸的后扩张张。

目前来说无论国外的BVS支架和国内的XINSORB支架,支架植入以后能够后扩的直径只能比支架本身的额定的直径大0.25到0.5毫米,所以如果过度的后扩会造成相对比较脆的聚乳酸材料的断裂,在内皮没有完全覆盖时,支架断裂必然会造成很多的血管的并发症。

所以目前来说对于可降解支架在分叉病变及需要进行双支架行对吻后扩张的这些血管病变来说还是不推荐同时使用可降解支架。

第五点,所以目前的可降解支架适用的范围还非常有限的,可以看到目前所有的临床实验排除的病变,包括病变的长度、两个以上的靶病变、分叉病变(这个分叉指的直径大于2毫米的分支血管)、开口的病变、扭曲钙化的病变,血栓病变,完全闭塞等病变,这些都是目前我们临床实验中被设定的排除标准。

7、技术攻克将带来支架的不断创新

最后总结一下完全可降解支架的优势和目前依然有争议的地方。毋庸置疑,可降解支架的出现是源于血管功能恢复治疗的理念,它是冠脉介入治疗的第四次革命,它的获益远远大于本身存在的缺陷。目前大多数的缺陷源于支架材料和工艺,随着技术的不断进步会逐步得到克服。

第二,目前虽然有部分大型随机对照研究,但是还缺乏更多的临床数据,关键还缺少中国原创的支架的临床数据,或者说作为中国自己创新的支架的一个大型的随机对照研究,这个也是我们未来需要进行努力的方面。来谈谈未来的心血管支架,我始终认为完全可降解支架是未来冠脉介入的方向,但是它不是一个终极的介入模式,因为未来支架可能还有更加优于此功能的支架或是策略,我们理想的支架系统定义为血管友好型的支架系统,或者说是内皮友好型的支架系统,它的作用就是改善血管狭窄的同时,更能够维持血管功能。

功能性的血管支架,通过组织工程的技术和传统的支架技术结合,其中有一些技术核心,这些可能都是未来支架发展的趋势

筛选生物相容性和组织相容性更好的材料;

选择径向支撑力更强,或者降解速度更加可控的新型可降解材料;

改进支架本身的设计,优化药物的释放;

更进一步,支架生产的技术革新,比如3D打印技术的引进和干细胞组织工程技术的结合,促进内皮靶向修复。

对于冠脉介入治疗来说,没有支架也许是比有支架更高的一个境界,我们需要通过一个综合治疗的手段减少冠心病的发生或者是减少冠心病发生所导致的心血管的事件发生,在这方面完全可降解支架是引领了第四代介入的革命。

互动问答节选

Q:可降解药物支架的降解时间怎么来评判?就是怎么评判一个患者适合什么样材质的生物可降解支架?

A:目前从材料学上来说目前的聚乳酸无论是国内的产品还是国外的产品,它的一个最终的降解时间是在两年到三年,这是完全吸收过程,两年半到三年时间里面支架都完全消失在血管里面,通过影像学,尤其是OCT看不到支架的痕迹,整个血管都覆盖良好,目前的聚乳酸支架是这样的降解时间,但是金属支架(镁合金支架)的降解时间最大的问题就是降解过快,现在经过材料的改进以后大多数镁合金的降解时间达到一年左右。

对于材质这样还不好说,只要患者没有对材料的过敏,无论金属支架、可降解的材料都是适用于患者的,真正判断患者是否适合可降解支架是由病变特征决定的。目前这一代的可降解支架还只能处理相对比较简单的病变,或者在临床上讲A型病变,这样来说患者使用的风险相对比较小,也是比较安全的,对患者的获益也更高。


Q:请问目前可降解支架在我国临床应用如何?是否可以临床推广?

A:目前可降解支架在国内是临床研究阶段,雅培BVS已经完成了它的上市的临床研究,国内有几家企业的临床研究也进入了不同的阶段,估计在未来的两年左右会有可降解支架上市,大家也期待这天的到来。

目前还不主张大规模的推广,完全可降解支架, CFDA还没有批准该类支架进入临床的常规使用,第二个我们也反复强调了目前第一代可降解支架仍有改进的地方。我们目前预估大概有10%到20%的患者可以使用这一代的完全可降解支架,当然经过5到10年的改进,会有更加优质的可降解支架诞生,这样患者使用的比例会逐步的提高。


Q:请问冠状动脉支架植入术后是否有药物禁忌,如为生物可吸收支架呢?

A:这个跟冠脉支架植入本身没有直接的关系,患者如果对某些药物有禁忌可能还是由于其它的一些合并症决定的,比如有消化道的问题,消化道出血或者说是一些其它的问题,他不能完全使用双联抗血小板药物,或者需要用其它的药物替代。对于完全可降解支架还是必须强调双联抗血小板药物服用时间不能缩短,以目前的支架的现状来说,它需要和金属支架同样的双联抗血小板时间,甚至某种程度来说双联抗血小板时间应该延长。

谢谢各位和我有时间一起来分享完全可降解支架的进展信息,也欢迎大家参加

5月26号到27号在上海举办的首届国际心血管技术和产业创新峰会。


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