肿瘤防治新方法：时间化疗

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小，说明分化程度高，异型性大，说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。

中山大学肿瘤防治中心冼励坚教授领衔的科研团队历时10年探索，将时间医学应用于肿瘤防治，为我国肿瘤防治推开了一扇新窗口。相关研究成果近日获得2013年度中华医学科技奖三等奖。

跟花草树木“一岁一枯荣”一样，人体生命活动也有独特的时间节奏。将生命活动的时间性特点整合到疾病防治中的时间医学，是当下国际生命科学研究领域的一大热点。

时钟基因与肿瘤生长密切相关

基于生物节律的时间医学是一门既古老又年轻的学科。，早在数千年前，我国传统医学就注意到人体生命活动的节律性，比如传统针灸取穴方法子午流注针法，强调一天之内人体各穴位有不同的开合时间，按时取穴，可获得更好疗效。200多年前，西方学者也在研究中发现，24小时之内，人体内白细胞的数量并非恒定不变，而是有一定变化规律的。

上世纪70年代，随着计算机的广泛应用以及大规模数据处理技术、无创检测技术等的发展，一门新兴交叉学科——时间生物学悄然兴起，其核心观点是所有生命活动呈现周期运行的规律，并因此派生出时间医学等多种新兴学科分支。

随后，科学家们发现并成功克隆和定位了Per1、Clock、Bmal1、Cry1等生物钟基因。生物钟系统是继神经、体液和免疫系统之后的又一个机体不可缺少的重要调控系统。生物钟系统的失调不仅导致生物节律紊乱，而且可能导致多种疾病，如肿瘤、心脑血管疾病和神经系统疾病。

国外大规模临床研究发现，进行洲际飞行的空姐，由于要经常倒时差，睡眠—觉醒节律不断改变，其乳腺癌发生率明显升高。

为探明昼夜节律紊乱与肿瘤发生、发展之间的深层次关系，冼励坚课题组开展了一系列基础研究。他们采用改变光照时间的方法构建了人造时差的动物模型，使被移植了肿瘤的小鼠晨昏颠倒。研究结果显示，昼夜节律紊乱能够加快小鼠的肿瘤生长，但这一作用能够被定时进食所引起的昼夜节律的重置而部分逆转。

课题组研究发现，昼夜节律紊乱会影响时钟基因、细胞凋亡、肿瘤免疫和肿瘤转移有关基因的表达，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。

研究还发现，敲除生物钟基因Bmal1后，小鼠的肿瘤生长更快，常用抗癌药物的治疗效果更差，这提示生物钟基因可能起到抑癌作用。

巧用“时间差”化疗减毒增效

化疗是肿瘤治疗的常规手段，但也是一把双刃剑，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞造成伤害。随着医学界对生物节律的认识不断深入，根据生物节律特点设计化疗方案成为肿瘤治疗的新领域。

时间调节化疗的原理是，正常细胞分裂有自身规律，如正常骨髓细胞的分裂周期与肿瘤细胞的分裂周期不同，药物进入人体后，其代谢也有时间特点，“在三者间找到时间平衡点，在正确的时间用药，可以达到减低药物毒性，提高疗效的目的”。

据了解，冼励坚课题组在我国率先开展了基于时间调节的肿瘤化疗的临床研究。研究人员对正常人及头颈癌患者进行生物节律和药物代谢限速酶相关节律研究。研究发现，鼻咽癌肿瘤细胞DNA合成节律与正常骨髓细胞DNA合成节律有10个小时的时间差，这为时间化疗提供了宝贵的窗口期。在这一时间段内进行化疗，可以更多杀死肿瘤细胞，扼制其分裂生长，同时又尽可能小地影响正常细胞的分裂生长。

中心开展的晚期鼻咽癌时间调节化疗与常规化疗的前瞻性随机对照临床研究显示，120名受试鼻咽癌患者接受时间调节化疗后，严重黏膜毒副反应明显降低。目前，全部病例随访超过5年。

据介绍，目前国内超过2000多名肿瘤患者在接受时间调节化疗。初步看，时间调节化疗给药方式可减少抗癌药物的毒副反应，提高疗效，同时也相应减少了患者化疗中的痛苦和处理毒副反应的医疗费用。时间化疗操作简单，用药泵即可完成，不增加患者负担，容易推广。

目前临床研究发现的时间化疗效果主要是近期疗效，其远期效果有待于长期大规模的研究探索；在时间调节肿瘤放疗等其他方面，也需进行更深入的探索，“这需要一批有心人去持续关注”。

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