龙行龘龘！曹雪涛团队二连发

导读：TNF 是诱导肠上皮细胞 （IEC） 死亡和大量肠道炎症的致病驱动因素之一。如何调节IEC死亡以在生理上预防肠道炎症需要进一步研究。

2024年2月12日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications在线发表为“EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death”的研究论文，在这项研究中，我们通过抑制 TNFR1 的内吞作用来抑制 TNF 介导的死亡信号传导，从而将 EFHD2 确定为上皮细胞死亡的内源性抑制因子。我们发现 EFHD2 可以抑制 TNF 诱导的原代 IEC、肠道类器官（肠类）和肠上皮细胞系中的凋亡。小鼠 IEC 中 EFHD2 的缺乏会导致体内实验性结肠炎中更严重的肠道症状。

研究概述

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组胃肠道慢性炎症性疾病，其特征是肠道屏障破坏和严重的肠道炎症反应。完整的上皮和粘膜屏障共同维持肠道屏障的完整性和结肠稳态。然而，IBD患者肠上皮细胞（IEC）死亡过多反而会加重上皮屏障的缺陷和紊乱，导致大量和持续的肠道炎症，最终促进肠癌的发生。

本研究，我们报道了EF-hand结构域蛋白D2 (EFHD2)，在正常肠组织中高表达，但在溃疡性结肠炎患者的肠活检样本中表达降低，保护肠上皮免受TNF诱导的IEC凋亡。EFHD2抑制TNF诱导的原发性IECs和肠类器官(enteroid)的凋亡。IECs中缺乏Efhd2的小鼠表现出过度的IEC死亡和加重的实验性结肠炎。机制上，EFHD2与Cofilin相互作用，抑制Cofilin磷酸化，从而阻断TNF受体I (TNFR1)内化，抑制IEC凋亡，从而保护肠道免受炎症。总之，该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解，为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。

研究二

协调代谢重编程和表观遗传重塑是调节T细胞功能和分化的关键。然而，表观遗传修饰如何通过代谢重编程控制Th17/Treg细胞平衡仍然不清楚。

2024年2月15日，中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在PNAS在线发表题为“Methyltransferase Setd2 prevents T cell–mediated autoimmune diseases via phospholipid remodeling”的研究论文，研究揭示了磷脂酰胆碱代谢物PC（16：0,18：2）在控制Th17 / Treg细胞平衡方面的机制，并为T细胞介导的自身免疫中代谢过程的表观遗传控制提供了机制见解。

研究发现Setd2，一种组蛋白H3K36三甲基转移酶，抑制Th17的发育，但通过磷脂重塑促进iTreg细胞极化。机制上，Setd2通过直接催化Lpcat4基因启动子H3K36me3，在T细胞中上调溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶4 (lysophatidylcholine acyltransferase 4, Lpcat4)的转录表达。

Lpcat4介导的磷脂酰胆碱PC(16:0,18:2)的产生反过来限制内质网应激和氧化应激。这些变化降低了HIF-1α的转录活性，从而抑制了Th17，但增强了Treg的发育。与这一调节模式一致，由于Th17/Treg细胞分化不平衡，T细胞缺乏Setd2会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症和脱髓鞘。总之，该研究显示Setd2通过磷脂重塑作为T细胞介导的自身免疫的表观遗传制动器，提示治疗神经炎症性疾病的潜在靶点。

综上，这项研究揭示了细胞代谢与同源重组修复之间的关键分子链接及生物学基础并且为靶向DNA修复克服肿瘤耐药提供了新的理论基础和潜在靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314561121