肿瘤治疗优化未来方向！复旦大学樊嘉/周俭/施国明等合作发文

导读：肿瘤内免疫状态影响肿瘤治疗反应，但目前尚不清楚该状态如何决定肝内胆管癌患者的治疗。

2024年1月20日，复旦大学樊嘉、周俭、施国明和中国科学院神经科学研究所孙怡迪共同在Nature Communications发表题为“Macro CD5L+ deteriorates CD8+T cells exhaustion and impairs combination of Gemcitabine-Oxaliplatin-Lenvatinib-anti-PD1 therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究检测了18例肝内胆管癌患者接受吉西他滨（gemcitabine）联合奥沙利铂（oxaliplatin）、仑伐替尼（lenvatinib）和抗PD1抗体治疗前后的肿瘤组织的单细胞转录和TCR谱。该研究发现抗CTLA4抗体可逆转肝内胆管癌的治疗耐药数据，为预测联合治疗的疗效提供了资源，并强调了CD5L+诱导的CD8+T细胞状态转换和耗竭在影响疗效中的重要性，为肿瘤治疗优化提供了未来的方向。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44795-1

研究背景

肝内胆管细胞癌(iCCA)是一种起源于肝内胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，是仅次于肝细胞癌(HCC)的第二大常见原发性肝癌。近30年来，iCCA的发病率急剧上升。由于iCCA的侵袭性强，且缺乏有效的治疗手段，患者初次就诊时往往已是晚期，因此其预后不佳。以吉西他滨为基础的化疗方案，包括吉西他滨联合顺铂(GemCis)和吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)，是晚期iCCA患者的一线治疗方案。不幸的是，低客观缓解率(orr)限制了iCCA患者的获益。

尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ICI)治疗在一些恶性肿瘤患者中取得了令人鼓舞的结果，但由于可靶向突变的频率较低和缺乏微卫星不稳定性，大多数iCCA患者仍然从单药治疗中获益有限。在临床实践中，联合治疗已成为提高恶性肿瘤疗效的热门策略，尤其是化疗、靶向治疗和ICB的联合治疗。

研究进展

研究人员检索了2010年以来包括iCCA在内的33项BTC一线治疗临床试验的公开数据，总结了它们的ORR、中位无进展生存期(mPFS)和mOS。在14项临床试验中，采用不同策略的iCCA患者的ORR为13.5 - 80%。 之前的研究表明，GOLP方案治疗晚期iCCA的ORR最好(80%)，而仑伐替尼 +抗pd1抗体或GEMOX治疗晚期iCCA的ORR约为30%。

图1：GOLP方案治疗iCCA疗效显著

研究人员还分析了来自真实世界研究(FDU-ZS-iCCA-T队列)的28例iCCA患者的GOLP方案的治疗效果。这些患者接受了三个周期的GOLP治疗，由独立放射学审查委员会(IRRC)根据实体肿瘤1.1版的反应评价标准评估肿瘤反应。每个患者的可切除性由多学科小组(MDT)讨论，并在三个周期的GOLP治疗后进行根治性切除。在28例iCCA患者中，16例在3个GOLP周期结束时达到部分缓解(PR)， 12例病情稳定(SD)。H&E染色证实了GOLP治疗后不同程度的病理缓解。这些结果表明，在临床实践中，GOLP是治疗iCCA的有效策略。

为了进一步验证三联疗法GOLP的治疗效果是否优于单用或两联疗法，研究人员还使用团队构建的两株小鼠iCCA细胞株构建了荷瘤CL57BL/6小鼠，并使用不同的药物组合进行治疗。治疗3个周期后，模拟GOLP组瘤体较其他治疗组缩小更明显，表明GOLP方案对iCCA具有较高的治疗效果。

研究结论

该研究利用单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序来表征接受GOLP方案治疗的iCCA患者中TME的细胞和分子动力学图谱。研究确定了负责对GOLP治疗敏感的细胞类型和预测治疗反应的关键细胞亚型，并揭示了iCCA中GOLP治疗的潜在机制。本研究为接受GOLP方案治疗的iCCA患者提供了全面、动态的细胞图谱，为iCCA的个性化和优化治疗奠定了理论基础。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44795-1

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