铁死亡新发现！复旦大学附属中山医院发现诱导癌症铁死亡最新机制

导读：伊马替尼（IM）显著改善了胃肠道间质瘤（GIST）患者的预后，但部分患者仍存在原发性IM耐药，约半数患者在治疗后2年内出现获得性耐药，需要探索新的治疗策略。

12月18日，复旦大学附属中山医院研究团队在期刊Cell Death & Disease上在线发表题为“Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination”的研究论文，这项研究首次证明了IM通过促进STUB1介导的GPX4泛素化在GIST中诱导铁死亡，为抑制GIST提供了一个新的机制。此外，将IM与RSL3联合使用为GIST提供了一种有前景的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2

研究背景

铁死亡（Ferroptosis）是一种由致命的脂质过氧化引起的受调控的细胞死亡。以铁死亡作为肿瘤治疗的新方法已引起关注。由于GPX4是唯一能够将脂质过氧化物还原为脂质的细胞酶，它在铁死亡中起着关键作用，并成为各种铁死亡诱导剂的靶点。已有多种肿瘤与铁死亡相关，并针对铁死亡抗肿瘤发展和进展的治疗已成为一种有前途的方法。

泛素-蛋白酶体途径调控目标蛋白的降解，涉及到泛素激活酶1（E1）、泛素连接酶2（E2）和泛素连接酶3（E3）等蛋白酶体途径的组分。功能异常的泛素 E3 连接酶表达决定了泛素化的特异性和限速步骤，在肿瘤发展中起着关键作用。

STUB1，也称为HSP70 C端相互作用蛋白（CHIP），包含四重螺旋重复结构和一个U-box结构，是一个针对各种癌基因编码蛋白的泛素 E3 连接酶。

IM通过调节GIST细胞中

STUB1的表达来促进铁死亡

为了阐明IM促进GPX4蛋白降解的具体分子机制，研究人员进行了CO-IP实验，检测IM对GPX4泛素化的影响。结果显示，IM有效诱导了GPX4的泛素化。研究人员使用泛素连接酶预测网站(http://ubibrowser.ncpsb.org.cn)预测了GPX4的泛素连接酶E3。根据DRUGSURV数据库分析，发现IM可以间接靶向STUB1。为了检测IM对STUB1的调节作用，测试了IM对STUB1表达的影响。结果显示，IM促进了STUB1的转录和蛋白水平的表达。因此，推测STUB1可能在IM诱导的铁死亡中发挥作用。为了进一步阐明STUB1对IM的抗肿瘤活性的影响，在GIST-T1和GIST-882细胞中敲降了STUB1。结果显示，STUB1的敲降有效阻断了IM的抗肿瘤作用，并减少了IM介导的脂质ROS的促进作用。此外，STUB1敲降阻断了IM诱导的GSH/GSSG比值下降。结果表明，在GIST中，IM可能通过调节STUB1的表达来促进铁死亡。

研究结果

综上所述，这项研究首次证明了IM通过促进STUB1介导的GPX4泛素化在GIST中诱导铁死亡，为抑制GIST提供了一个新的机制。此外，将IM与RSL3联合使用为GIST提供了一种有前景的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2