温医大团队找到研发代谢性疾病药物的新密钥

6月7日，温州医科大学李校堃/陈高帜/穆萨·穆罕默迪团队在国际顶级期刊Nature（《自然》）发表文章Structural Basis for FGF hormone Signaling（《FGF激素信号传导的结构基础》），在国际上首次完整展示了FGF23、FGFR 、Klotho和HS四元复合物分子机器组装和信号激活模式，为糖尿病、慢性肾病等代谢性疾病的药物研发提供了重要的结构信息。

英国著名杂志Nature是世界上最早的国际性科技期刊。这是我校继2018年在Nature报道内分泌FGF-FGFR-Klotho三元复合物互作特征之后的又一延续性重大发现，完成FGF信号激活胞外区域的“最后一张拼图”。

生长因子是一种参与人体修复、调控和再生的蛋白，其中成纤维细胞生长因子（FGF）中的某些家族，可以参与代谢调控中，防治溃疡和消炎镇痛、使损伤的组织完成再生、使衰老和具有疤痕的皮肤得以修复。该论文是细胞生长因子领域研究的重要成果，彻底推翻过去近三十年来科学界对于FGF信号启动机制模式的固有认知，颠覆FGF这一生长因子家族中最大的亚家族的药物研发传统范式。

穆萨·穆罕默迪介绍说，论文揭示了Klotho蛋白和硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate， HS）作为共受体协同介导内分泌FGF结合FGFR形成不对称1：2 FGF–FGFR二聚体，从而激活下游信号通路的分子机制。该研究提出的FGFR非对称激活模型丰富了FGF调控信号的理论认知，拓展了FGF领域的认知边界，为FGF药物尤其是代谢性疾病药物的精准设计提供了全新的研究范式。首次报道FGFR的异源二聚化，为实现定性甚至定量精确微调FGF信号传导提供了新机制和新思路。

穆萨·穆罕默迪用了一个诗意的比喻来形容研究成果：用烛光里的纺织女神作类比介绍该模型，Klotho女神（希腊神话中命运三女神之一的纺织女神，负责纺织生命长度）在夜晚纺织，FGF就像是纺织所用的线，而两个FGFR就像是她手中的两根纺针，HS就像是夜中燃烧的烛光，照亮黑暗，协助Klotho女神更好得传递生命信号，四者协同作用，缺一不可。

“代谢是一盏灯，操控代谢的开关有机械、声控等多种形式，FGF是开关方式之一。”李校堃兴奋地说，此次研究首次找寻到了FGF调节代谢的工作原理，为日后打开、关闭或修理灯提供途径。即为调控类药物研发提供工作原理和关键信息。

温州医科大学药学院李校堃院士，陈高帜教授和穆萨·穆罕默迪教授为论文共同通讯作者；陈凌峰博士，博士生付丽丽、孙京川博士、硕士生黄志强和方明真为论文共同第一作者；硕士生刘昕、卢俊良、潘子祥为署名作者；温州医科大学是本论文的第一作者及第一通讯单位；相关工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省杰出青年基金、浙江省鲲鹏行动计划等的支持。

原标题：Nature+1！温医大团队找到研发代谢性疾病药物的新密钥