在肺癌精确治疗方面取得重大突破！沈阳药科大学最新发现

5月31日，沈阳药科大学研究人员在《Science Advances》上发表了名为“Gain-of-function mutations in the catalytic domain of DOT1L promote lung cancer malignant phenotypes via the MAPK/ERK signaling pathway”的文章，研究人员称在肺癌精确治疗方面取得了重大突破。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adc9273

研究背景

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在所有恶性肿瘤中，肺癌在世界范围内的发病率和死亡率都非常高。肺癌通常分为两种组织学类型，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC分化程度低，恶性程度高，但占病例的比例较小。虽然NSCLC的恶性程度不如SCLC，但它约占肺癌总数的85%。目前，肺癌是无法治愈的,对新的治疗策略需Y要阐明致病机制，识别肿瘤相关突变，寻找潜在的药物靶点。

研究方法

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近年来的研究表明，肺癌的发生常伴有基因突变。丧失功能的突变，被认为是“不可治疗的”。相比之下，针对功能获得突变的治疗策略，如激活致癌基因的治疗策略相对可行。因此，功能获得性突变引起了更多的关注。此外有证据表明，癌基因功能域和附近位点的突变往往具有更强的致癌作用，这些区域的继发性突变，也会获得耐药性。这些发现能帮助了解肺癌的发病机制并制定精确的治疗策略。

先前报道表明表观遗传酶的异常改变在肺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。DOT1L（一种酶）可以调节靶基因转录，并经常参与肿瘤增殖、自我更新、侵袭和转移。临床研究表明，DOT1L在各种恶性肿瘤组织中表达增加，导致甲基化增强，与预后不良密切相关，还通过调节雌激素受体信号传导影响肿瘤细胞周期和凋亡。此外，DOT1L还参与多种癌症相关的信号通路。很少有报道称DOT1L与肺癌细胞的增殖和表皮-间质转化有关。上述结果提供了初步证据，证明DOT1L是参与许多恶性肿瘤发展的致癌基因。

研究人员在DOT1L基因中发现了一系列功能获得突变。使用DOT1L抑制剂(DOT1Li)和MAPK/ERK轴抑制剂靶向DOT1L R231Q突变可以有效逆转突变的影响。这些发现不仅有助于进一步了解肺癌的基本特征，而且为肺癌的治疗提供了潜在的方法。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adc9273

为探索DOT1L在肺癌中的作用，研究人员查询了癌细胞系百科全书(CCLE)中公开的mRNA数据，以可视化DOT1L在1282个肿瘤细胞系中的表达(图1A)。结果表明，DOT1L在SCLC和NSCLC中均有高表达。此外还检测了98例NSCLC患者中DOT1L蛋白的表达，显示高水平的DOT1L与不良预后相关(图1B)，表明DOT1L可能在肺癌中发挥致癌作用。同时，研究人员发现DOT1L突变存在于多种肿瘤中。肺腺癌和肺鳞状细胞癌均在DOT1L突变前10位。DOT1L突变在肺腺癌中的发生率为2.83%，在肺鳞癌中的发生率为1.64%(图1C)。TCGA数据库显示，DOT1L突变的肺癌患者总生存率降低了一半，这表明DOT1L突变也可能导致肺癌患者预后不良(图1D）。此外，DOT1L突变患者与未突变患者在DOT1L表达、肿瘤淋巴结转移(TNM)分期、性别、年龄等关键临床特征上无明显差异(图S1、E、F)。这表明DOT1L突变与肺癌的恶性表型相关，而与DOT1L表达、TNM分期改变或其他因素无关。

研究意义

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综上所述，研究人员首次发现在DOT1L的肿瘤相关突变R231Q是功能获得突变。这些发现不仅有助于进一步了解肺癌的本质特征，也为精准治疗提供了潜在的方法，为肺癌患者的治疗开辟了一条新道路。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adc9273