山东大学齐鲁医学院揭示急性T淋巴细胞白血病治疗新靶点

近日，山东大学齐鲁医院血液科纪春岩教授团队、山东大学基础医学院李景新教授团队和山东大学药学院赵保兵教授团队合作在血液肿瘤领域权威期刊Leukemia发表题为“Inhibition of the m6A Reader IGF2BP2 as a Strategy against T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia” （中科院1区，IF=12.883）的研究成果。该研究首次揭示了m6A甲基化“阅读蛋白”IGF2BP2在T-ALL中的促癌作用，筛选并功能鉴定出可特异性靶向IGF2BP2的小分子抑制剂，为T-ALL靶向治疗提供新思路。纪春岩教授、李景新教授、赵保兵教授为共同通讯作者，齐鲁医院血液科博士研究生冯盼盼和比利时列日大学GIGA研究所博士研究生陈达威为共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一通讯作者单位和第一作者单位。

T-ALL是一种造血系统的恶性克隆性疾病，大部分患者出现原发耐药或复发，预后较差。因此，探索逆转耐药的机制及新的治疗靶点是临床亟需解决的重要问题。RNA结合蛋白IGF2BP2可作为m6A甲基化“阅读蛋白”调控下游靶基因的表达，介导多种恶性肿瘤的发生发展，但其在T-ALL中的作用尚不清楚。该研究首先发现T-ALL患者中IGF2BP2的表达明显升高，体内外证实其高表达可促进T-ALL的发展及耐药。通过iRIP-sequence和MeRIP-sequence测序联合分析，首次明确了IGF2BP2可通过m6A依赖的方式直接结合并调控促癌基因NOTCH1的表达，进而影响T-ALL细胞的生物学功能。此外，团队与药学院交叉合作，利用蛋白分子虚拟对接技术筛选了特异性靶向IGF2BP2的小分子抑制剂JX5，并体外验证了JX5与IGF2BP2蛋白的直接结合作用及其对T-ALL细胞的杀伤毒性，体内也证实了JX5能显著延缓T-ALL小鼠肿瘤进展。该研究首次阐明IGF2BP2在T-ALL中的癌基因作用及调控机制，并发现靶向IGF2BP2小分子抑制剂，为该病治疗提供新的靶点。

纪春岩教授团队长期致力于白血病基础与临床研究，聚焦于多学科交叉融合，研发白血病精准诊疗新技术并注重转化应用，近年来，在白血病发病机制、多药耐药、靶向治疗及人工智能精准诊疗领域取得多项创新性成果，获得多项国家自然科学基金（含重大研究计划）、泰山学者攀登计划及多项省部级项目资助。相关研究成果发表SCI论著100余篇，授权国家发明专利2项，计算机软件著作权2项。主要研究成果“白血病的生物学行为异常及其逆转对策”和“白血病精准诊疗关键技术研发及推广应用”分别荣获2012年度、2021年度山东省科学技术进步一等奖。

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https://www.nature.com/articles/s41375-022-01651-9