三阴性乳腺癌有救了！CRISPR全基因组研究助力挖掘TNBC遗传表征

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三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体（HER2）均阴性的乳腺癌，是具有独特的生物学及临床特征的乳腺癌亚型，与基底细胞样乳腺癌有较高的一致性。众所周知，ER、PR、HER2的表达是目前临床乳腺癌治疗的靶点，但TNBC患者因为缺少这些靶点，不能从内分泌治疗及靶向治疗中获益，导致了其预后差、复发转移率高、死亡率高，也因此成为近几年乳腺癌研究和关注的焦点。

图1：三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌[1]

TNBC多发于年轻患者，约占所有乳腺癌的15%。TNBC常存在众多侵袭性病理特征，如高组织学分级和有丝分裂指数、较高的转移和复发率、缺乏靶向治疗以及较差的患者预后。TNBC是一种异质性疾病，由几个亚组组成，包括基底样、间充质、间充质干样、免疫调节和管腔雄激素受体[2]。然而，对于TNBC，尽管有这样的分类，但由于疾病异质性，目前人们对TNBC发病机制的了解有限，这使得制定有效的治疗策略成为一项艰巨的挑战。近年来，许多科学家、临床医生都试图在基因组水平找寻TNBC发生发展的“真相”。

CRISPR/Cas技术应用于TNBC，助力乳腺癌靶向治疗

实际上，已有大规模基因组景观研究揭示了，常见的癌症驱动基因，如TP53、MYC、PTEN、PI3K/AKT和RB1突变等也会出现在TNBC患者的体细胞中，但TNBC患者常见的突变基因多是抑癌基因的突变，从治疗角度上看，这些突变基因的发现并不会使得TNBC的治疗策略变得更加简便，反倒使得TNBC治疗进一步复杂化[3]。

图2：在2，433个原发性乳腺癌样本中鉴定出40个突变驱动基因[3]

简而言之，目前我们需要一种更全面的全基因组方法来识别TNBC中的癌症脆弱性/依赖性，这可能会提供一种更好的、更合理化和个性化的方法来发现这种疾病的新治疗方案。

CRISPR是规律成簇的间隔短回文重复(ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats)的首字母缩写，其是过去十年科学界最重要的进展之一。

实际上，CRISPR-Cas9基因编辑技术在生命科学领域已经得到了广泛的应用。单引导RNA(sgRNA，single-guideRNA)是由一小段自主设计的crRNA序列与tracrRNA序列支架融合得到的一个单个RNA分子。基于sgRNA库的CRISPR-Cas9筛选系统可以帮助我们了解到基因的功能和基因表达对细胞的作用。简而言之，该技术能帮助科学家们编辑或剔除单个基因。全基因组CRISPR筛选技术就好像是在人体内部使用谷歌引擎来寻找负责特定特征的单一基因。

近期，全基因组CRISPR筛选技术及CRISPR-Cas9基因编辑技术被科学家应用于TNBC的进展中，面对这一强敌，科学家能否找到其中的突破口呢？

Nature子刊：基因组研究揭示TNBC潜在的组合性疗法