2021 ASCO丨严颖教授：乳腺癌术后辅助治疗谁与争锋？PARP抑制剂再现江湖

2021年6月4日~8日，ASCO（美国临床肿瘤学会）年会于线上举行，今年的主题是：Every Patient. Every Day. Everywhere。

每年，突破性成果（LBA）都是 ASCO 年会上令人期待的看点，今年共发布了6项LBA研究。作为重磅研究之一，LBA 1研究公布了OlympiA研究的最新结果。

该研究是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估奥拉帕利对比安慰剂，在临床病理高危、HER2阴性、BRCA1或BRCA2生殖系突变致病或致病变种的早期乳腺癌患者辅助治疗中的有效性和安全性。

那么，早期乳腺癌的治疗现状究竟如何？该项研究具有怎样的临床意义？今后又将有哪些值得关注的方向？为此，健康界有幸邀请到北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任医师严颖教授为大家详细解读本项研究。本期LBA深解读，严颖教授结合临床经验“透露”其中答案！

严 颖 教授

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，副主任医师博士学位；主要从事乳腺癌的内科治疗专业；中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC） 委员，北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员，北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会青年委员，乳腺癌整合防治全国专家委员会青年委员。

健康界：请您简单介绍一下早期乳腺癌的治疗现状。

严颖教授：世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年最新数据显示，全球乳腺癌患者新增226万例，超第二例肺癌6万例，成为全球“第一癌种”。临床发现，在确诊的乳腺癌患者中，大多数属于早期阶段。大部分早期乳腺癌患者能够治愈，只有少部分后期可能会出现复发转移，而早期乳腺癌的治疗仍是以手术为中心的多学科诊治模式。

纵观整个早期乳腺癌的发展趋势，临床遵循“分型施治”原则。乳腺癌的分型起源于20世纪70年代，从最初的激素受体阳性、阴性两大类，到人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性、阴性两类，这些不同分型的治疗和预后也大相径庭。

在2011年的ST.Gallen会议上，通过将4种免疫组化指标ER、PR、HER2、Ki67进行相应的临床病理替代分析后，乳腺癌四个分子分型才真正在临床上应用开来。由此，乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和基底细胞样（basal-like）/三阴性型。

对于三阴性乳腺癌与HER2阳性乳腺癌来讲，一般强调有符合新辅助治疗指征的患者先进行新辅助治疗，然后再开展根治性手术，也可采用手术结果选择后续辅助治疗的策略。这样的做法主要能筛选出新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）的患者，从而予以强化的辅助治疗，达到进一步改善患者预后的目的。

对于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者来讲，如果淋巴结阳性实际上是符合新辅助治疗指征的，但重点还是在于术后辅助内分泌治疗的强化。有研究显示，高度复发转移风险患者可以加用CDK4/6抑制剂，或者延长内分泌治疗。如何实现乳腺癌患者的个体化治疗，让患者有更好的预后和治疗结局，将是大家未来努力的方向。

健康界：请您简单介绍一下OlympiA研究，您认为该项研究具有怎样的临床意义？

严颖教授：作为PARP抑制剂，奥拉帕利在肿瘤治疗中取得重大突破。早在2017年，ASCO和《新英格兰医学杂志》同步公布数据的OlympiAD研究是奥拉帕利针对携带gBRCAm/HER2阴性转移性乳腺癌的研究，也是第一个PARP抑制剂用于乳腺癌治疗的III期临床试验。在今年ASCO大会上，关于奥拉帕利在早期乳腺癌中的OlympiA研究作为LBA公布最新结果。

从入组人群的角度来讲，该研究入组的是复发风险比较高的三阴性乳腺癌患者。何谓复发转移风险比较高的三阴性乳腺癌患者？主要是指：（1）经过新辅助治疗之后未能达到PCR的三阴性乳腺癌患者，这类患者3~5年的无病生存期（DFS）通常只有60%左右；（2）未经过新辅助治疗，术后肿瘤大于等于T2或者存在腋窝淋巴结转移的三阴性乳腺癌患者。这两类患者复发风险是显著增高的。

该研究入组的另一类人群为激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，同样纳入的是复发转移风险相对较高的患者。同样，如何确定这种分型的患者复发转移风险较高？主要通过两种方式筛选：（1）患者经过新辅助治疗未达到PCR并且通过术后复发转移CPS+EG风险评分≥3则属于较高。根据既往研究显示，这类患者的三年DFS不到80%；（2）患者直接进行手术，经过术后辅助治疗，术后淋巴结转移数≥4则属于较高风险，这类患者也具有较高的复发转移风险。

本项研究主要告诉我们，对于HER2阴性的患者，如果患者存在BRCA基因突变，术后进行一年的辅助奥拉帕利治疗，那么患者三年的DFS可显著提高，从77.1%提高至85.9%。所以，通过对入组人群的分析可知，本项研究结果对BRCA基因突变的三阴性乳腺癌或者是激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，且复发转移风险较高的患者而言具有重要的启示意义。

健康界：目前针对早期乳腺癌的治疗，还有哪些比较值得关注的研究方向？

严颖教授：实际上，OlympiA研究结果能回答我们一些问题，但仍给我们留下值得进一步探究的疑问，即术后辅助治疗之“争”。

1.三阴性乳腺癌：卡培他滨标准强化 vs. PARP抑制剂强化

OlympiA研究纳入的患者在2014年就已开始入组，他们多是经过蒽环和紫杉类药物治疗后，再术后进行奥拉帕利一年辅助治疗。然而在临床中，众所周知，经过新辅助治疗未能达到PCR的三阴性乳腺癌患者，其术后标准治疗实际上是采用卡培他滨进行强化治疗。并且，术后采用卡培他滨强化进行治疗也能进一步降低患者的复发转移率。那么对于这些有BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，究竟术后辅助治疗应该选用卡培他滨还是PARP抑制剂的强化治疗，实际上还缺少头对头的研究数据，而这可能是今后研究的一个方向。

2.激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌：CDK4/6抑制剂 vs PARP抑制剂

对于高复发转移风险的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者而言，OlympiA研究的亚组分析显示，这组患者可以从PARP抑制剂一年强化治疗中获益。实际上，这类患者还有CDK4/6抑制剂辅助治疗的机会。这类患者在术后辅助治疗阶段，若存在BRCA基因突变，也需考虑是选择CDK4/6抑制剂还是PARP抑制剂更好。

另外，激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者现在的研究热点主要是辅助内分泌治疗的强化问题。那么，今后哪类患者需要进行辅助内分泌CDK4/6的强化，哪类患者可以进行PARP抑制剂的强化，这些问题同样是今后临床研究需要进一步回答的。

健康界：请您谈谈早期乳腺癌的治疗前景。

严颖教授：目前来看，早期乳腺癌的治疗仍然遵循精准治疗的策略，精准治疗主要是通过分型分期来为患者制定下一步的治疗策略。而对于HER2阳性乳腺癌来说，现在更加注重个体化治疗。在今后，可能每个乳腺癌亚型的治疗策略会更加细化。

比如说对于三阴性乳腺癌来讲，一些通过新辅助治疗之后未能达到PCR的患者，通过OlympiA研究可知后续辅助治疗可以选择PARP抑制剂，而其新辅助治疗能否达到PCR关乎预后情况。如何提高三阴性乳腺癌这种新辅助治疗的效果，让更多患者达到PCR也是今后重点的发展方向。我们看到，随着涉及如免疫治疗、PARP抑制剂、新辅助治疗领域等众多研究出炉，早期乳腺癌的临床决策也在不断优化完善中。

摘要译文

背景：PARP抑制剂（PARPi）通过合成致死性靶向具有同源重组修复缺陷的癌症。PARPi——奥拉帕利被批准用于具有BRCA1/2种系突变（gBRCAm）的转移性HER2阴性乳腺癌。尽管接受了（新）辅助化疗[（N）ACT]，gBRCAm早期乳腺癌（EBC）患者的复发率可能很高，因此需要新的辅助治疗。

方法：OlympiA（NCT02032823）是一项随机、双盲、III期研究，招募了经过局部治疗和ACT/NACT治疗的gBRCAm和HER2阴性(TNBC或激素受体+ [HR+])高危EBC患者。符合条件的TNBC患者在ACT之前具有≥pT2或≥pN1疾病或在NACT之后具有非pCR；HR+BC患者在ACT或非pCR前有≥4个阳性淋巴结，且在NACT后CPS&EG评分≥3。患者按1:1随机分配至1年连续口服奥拉帕利（300mg，BID）或安慰剂（PL）。允许内分泌治疗和双膦酸盐。主要终点是ITT人群的侵袭性无病生存期（IDFS）。次要终点包括远处DFS（DDFS）、总生存期（OS）和安全性。安全性分析包括特别关注的不良事件(AESI，骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病，新的原发性恶性肿瘤，肺炎)。在前900例患者中，165例IDFS事件触发了IDMC中期分析(IA)审查，基于分级多重检测程序的优势边界: IDFS P < 0.005, DDFS P < 0.005, OS P <0.01。

结果：研究于2014年6月至2019年5月期间共纳入1836例患者，其中ACT组占49.9%，NACT组占50.1%，两组之间的基线人口统计学和肿瘤特征是平衡的。TNBC的占82.2%；26.5%接受了含铂化疗。IDMC推荐的数据显示，IA显示奥拉帕利vs安慰剂对IDFS有显著的好处（HR 0.58；99.5%CI 0.4，0.82；中位随访2.5年，P<0.0001）。IDFS事件分别发生在106/921和178/915例OL和PL患者中。3年IDFS分别为85.9%和77.1%（差异8.8%；95% CI 4.5%，13.0%）。使用奥拉帕利后DDFS显著改善（HR 0.57；99.5% CI 0.39，0.83；P<0.0001）；3年DDFS为87.5%与80.4%（差异7.1%；95% CI 3.0%，11.1%）。奥拉帕利的OS大于安慰剂，但在IA时没有统计学意义（HR 0.68；99.0% CI 0.44,1.05；P=0.024）；3年OS率为92.0% vs 88.3%（差异3.7%；95%CI 0.3%，7.1%）。预期奥拉帕利暴露的中位数为94.8%。AE与标签一致。>1%的奥拉帕利组患者中的三级及以上的不良反应是；贫血（8.7%）、中性粒细胞减少（4.8%）、白细胞减少（3.0%）、疲劳（1.8%）和淋巴细胞减少（1.2%）。奥拉帕利组SAE和AESI未增加，奥拉帕利组与安慰机组的SAE分别为8.7% vs 8.4%，AESI分别为3.3% vs 5.1%。

结论：对于gBRCAm和高危HER2阴性EBC患者，ACT或NACT后的辅助治疗显著改善了IDFS和DDFS，且安全性可控。临床试验：NCT02032823

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/196707/abstract