“衰老”深度解析｜从机制到治疗，“人老了”的本质是什么？

“长生不老”，这是人类追求了千年的梦想，为此有人求仙、有人问道、更多的人求药，但遗憾的是至今科学仍然没有有效解决这个问题。生物学上认为，衰老是生物随着时间的推移，自发的必然过程，它是复杂的自然现象，表现为结构的退行性变和机能的衰退，适应性和抵抗力减退。其实，在生理学上，我们从出生开始，就已经开始衰老。而从病理学上，衰老是应激和劳损、损伤和感染、免疫反应衰退、营养失调、代谢障碍，以及疏忽和滥用药物积累等等一系列诱因导致的结果。

许多人只关注到身体外部的衰老特征，如皮肤出现皱纹、视力下降等，其实，身体内部也在出现衰老，那么，我们为什么会衰老呢？衰老的本质是什么？

图1：衰老（来源：图虫创意）

衰老的本质：细胞衰老

衰老是生物体随着时间的推进，各种机能逐渐减弱或丧失直至死亡的生理过程或现象。

广义上，人们认为衰老的表现在于，头发变白、记忆力减退、性功能减弱、皮肤皱纹增多等。但其实，人体的衰老是生命过程中的自然规律，是机体中多细胞、多组织和多系统的进行性功能衰退状态。虽然衰老是一个生理性的过程，但慢性疾病的增多也是人体衰老的表现，并且现在已经确认肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等的发生都与人体衰老密切相关[1]。

我们已知，随着年龄增长，人们罹患各种疾病的风险也会提高。至于两者之间的关联，一个潜在的解释在于，引发衰老的机制，同时也会引发衰老相关的疾病。近年来，随着对生物学研究的加深，科学家逐渐意识到，衰老细胞（senescent cells）在人类的衰老进程中起到了关键作用，机体衰老的本质，其实是一个个衰老细胞的累积，也因此衰老细胞成为了一个潜在的抗衰老靶点。

研究证实，氧化应激是细胞衰老加速的“元凶”

细胞衰老是一种稳定的、生长停滞的终末状态，在这种状态下即使细胞在最佳生长条件和有丝分裂刺激下仍无法增殖。一般认为，暴晒、污染、吸烟和肥胖等，都是公认会对细胞造成氧化应激的因素，而氧化应激则可能通过对端粒长度的影响来调控衰老。一项发布在《Molecular Cell》杂志上的研究证实了这一点[2]。

图2：TargetedandPersistent8-OxoguanineBaseDamageatTelomeresPromotesTelomereLossandCrisis

该研究主要作者表示：“端粒由数百个鸟嘌呤碱基组成，它们是氧化的沉淀，这仅仅是个巧合吗？或者说，端粒中的鸟嘌呤氧化真的会导致端粒缩短吗？”为此，研究人员需要用某种方式对端粒施加氧化应激以探明真相。

在该研究中，研究人员反复将体外培养的癌细胞暴露在一种具有针对性的氧化过程中，模拟环境氧化应激和炎症条件。事实上，尽管细胞中存在端粒酶对端粒进行了复，但研究人员还是看到了端粒断裂并随着细胞分裂而缩短。同时，研究人员还发现，当DNA修复机制试图修复受损的端粒时，染色体的两端往往会融合在一起，破坏基因组的稳定并阻止细胞正常分裂。

图3：氧化应激促进端粒断裂缩短，从而加速细胞衰老

该研究作者认为，虽然端粒缩短对健康细胞来说是个“坏消息”，但另一方面，针对端粒的这种作用可能提供一种对抗癌症的方法。换言之，如果我们可以缩短肿瘤细胞的端粒，那么肿瘤细胞就会停止分裂，但仍不能忽略的是，在细胞处于应激状态时，可能会激发细胞内其他的代偿作用，产生“物极必反”的效应，因此，端粒应该缩短到什么长度、以什么样的速度缩短，这是未来应用细胞衰老治疗癌症的主要方向之一。

细胞衰老可导致各种慢性疾病，相关疗法正在研发中

尽管科学家一直致力于靶向细胞衰老途径，或将细胞衰老应用于癌症的治疗领域，但不可否认的是，细胞衰老是不健康的细胞状态，与各种疾病的发生息息相关。研究表明，原癌基因的激活、氧化和基因毒性应激、线粒体功能障碍、辐射、化疗等都可以引起细胞的衰老现象。

在衰老细胞中细胞存活通路往往被上调（包括抗凋亡蛋白BCL-2家族），这使得衰老细胞即使在外源应激下也具有较强的抗凋亡能力。而衰老细胞这种生存能力的增强是细胞在抗凋亡过程中适者生存的结果还是伴随衰老过程而产生的结果，还有待确定[3，4]。