癌症治疗黑科技——干细胞疗法如何让癌症患者“逃离死神”？

癌症在全球范围内的总发病率呈上升趋势，癌症的治疗也成为全球探讨的焦点。与常规治疗法相比，目前基于细胞的疗法在恶性肿瘤治疗中的应用逐渐增多，特别是细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、树突状细胞(DC)和造血干细胞在癌症治疗方面的研究尤为热门。

图1: 干细胞应用（来源：图虫创意）

近年来，干细胞疗法成为了癌症免疫治疗领域的研究热点。首先，造血干细胞移植可治疗白血病，抗击免疫排斥反应，帮助重建造血系统等；其次，干细胞还可以作为抗肿瘤药物载体，精准有效送达抗肿瘤药物，精准杀灭癌细胞。再加上干细胞，尤其是间充质干细胞的免疫调节作用，可以减缓癌症进展。这些特性都使得干细胞成为了抗癌新策略。

干细胞概述

“干细胞”是一个通用术语，是指能够长期自我更新和具多分化潜能的多能细胞。干细胞通常可分为两大类，胚胎干细胞（ESCs）和成体干细胞（ASCs）。

ESCs是20世纪末，科学家从人类早期胚胎内细胞团及胎儿性腺细胞中分离产生，具有很强的多分化潜能，可分化为全身的各种器官细胞。但是从人类胚胎中获取ESCs引发的道德争议阻碍了其在临床广泛使用[1]。2007年，日本科学家通过导入外部转录因子，将已分化的人体成熟体细胞逆转为诱导多能干细胞（iPSCs）。iPSCs是一种类ESCs细胞。iPSCs虽然克服了ESCs的伦理问题，但其因为有外源基因导入，从而产生了新的应用风险[2]。

ASCs则可以从很多已分化的组织中分离获得，包括骨髓、骨骼、脂肪和肌肉等。间充质干细胞（MSCs）是ASCs的一种主要细胞类型。相比 ESCs，MSCs的分化潜能弱，仅可分化为一些组织细胞而非所有组织细胞类型。因为MSCs易于获取且不会引起道德争议，同时还具有一些特殊的能力如免疫调控、抗炎、抗凋亡等，因此近年来被广泛应用于临床治疗多种疾病。

传统干细胞移植治疗肿瘤尚存争议

早在2018年，一项发表于Cell Stem Cell杂志上的研究发现，使用iPSCs作为疫苗的“本体”，在小鼠中成功抑制了移植的癌细胞发展为肿瘤，有几只接种了疫苗的小鼠存活时间超过一年，抗体水平始终保持如初，再次移植的癌细胞也被免疫系统“团灭”[3]。

图2: Autologous iPSC-Based Vaccines Elicit Anti-tumor Responses In Vivo

在该研究中，研究人员发现，预防性接种iPSC疫苗可通过增强抗原呈递效率，从而增强小鼠对多种癌症类型的免疫应答。同时，研究人员通过“双向免疫”实验证明了iPSC和癌细胞之间的共同抗原表位，且iPSC共享了更大的癌症相关表位库，这一发现表明iPSC可能是限制癌细胞免疫逃避的潜在细胞类型。

同时，实验结果表明，在接受疫苗后，小鼠全身性细胞因子水平低，与阴性对照组相比，接种后不同时间点小鼠的组织分析没有显示心脏和肾脏组织内免疫细胞的任何增加；相反，仅在肿瘤内产生局部免疫应答。

另外，MSCs也被应用于多种疾病的治疗，主要在于其可释放包括生长因子在内的多种营养因子，从而产生抗炎、抗氧化、免疫调控等作用。这些作用是MSCs治疗其他非肿瘤疾病的优点，然而却成为其在肿瘤治疗上的劣势。通过分泌多种细胞因子及营养因子，MSCs可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖。有研究结果显示，MSCs可通过诱导血管内皮生长因子及 STAT3的活化来促进一部分癌细胞的生存、生长甚至转移[4]。

但是，MSCs对于免疫系统有一定抑制作用，这一特性对于炎症导致局部免疫过度激活的疾病疗效明显。然而，肿瘤的治疗往往需要一个活跃的免疫系统，因此MSCs降低免疫系统监测的能力反而可能起到适得其反的效果。最后，虽然MSCs的分化潜能较ESCs低，其成瘤性的风险也远低于ESCs，然而在肿瘤的特殊内环境下，其是否有可能转化为肿瘤细胞目前尚无定论，但其具有一定程度的促癌风险早已是业内共识[5]。

图3: MSCs对于免疫系统有一定抑制作用

最新治疗策略：iPSCs诱导的CAR-NK疗法

干细胞潜在的免疫抑制作用及一定程度上的促癌风险，是干细胞治疗领域一直无法完全攻克的“难题”。然而，随着细胞免疫疗法（如CAR-T细胞免疫疗法）在癌症患者中的治疗成功，科学界又开始思考干细胞移植的可能性。

我们知道，干细胞具有分化为多种细胞的潜能，而人体中抵抗肿瘤细胞的主要防线在于免疫系统，其中以T细胞、B细胞及NK细胞为主。事实上，在人体内，抗击肿瘤的头号种子选手并不是T细胞，而是NK细胞。然而，有些患者在癌症晚期，体内免疫系统几近“崩溃”，因此，科学家开始聚焦于在体外诱导iPSC分化为NK细胞来治疗癌症。