张永红教授：CAR-T细胞疗法在血液肿瘤与实体肿瘤中全面出击

张永红(标清)

在儿童恶性肿瘤中，白血病、脑及中枢神经系统肿瘤以及淋巴瘤分别位居前3位。美国2017年统计数据显示，14岁以下急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤患儿的5年总生存率超过90%。然而，仍有部分难治复发的白血病、淋巴瘤无法通过传统化疗取得理想疗效。

近年来，多个研究和治疗显示嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤性疾病具有优良的疗效和较高的安全性。尽管CAR-T细胞疗法在抗血液恶性肿瘤中表现优异，但仍存在很多问题需要继续探究，特别是在小儿白血病和淋巴瘤患者中。

2020年12月12日，在高博医学论坛——精准诊断与治疗专场会议上，高博医学（血液病）研究中心儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任张永红教授应邀接受了健康界的专访。

张永红教授自1986年开始从事小儿血液专业至今，对小儿血液病特别是小儿血液肿瘤如白血病和淋巴瘤具有丰富的临床治疗经验，并且进行了较多的研究与探索。此次，张永红教授与健康界分享了她对小儿血液肿瘤以及CAR-T细胞疗法应用的一些心得。

图 高博医学（血液病）研究中心儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任张永红教授

小儿血液肿瘤：风险高、进展快、治愈率高

“三十几年前，小儿血液肿瘤的治愈率并不高。随着化疗、新型疗法以及分层诊疗的丰富，小儿血液肿瘤经历了一个从部分治愈到高治愈的过程”。

见证过行业的整个发展，张永红教授首先回顾了这个特殊领域的发展历程。从小儿血液肿瘤的发展历程来看，白血病位居儿童恶性肿瘤发病率首位，儿童期白血病多为急性白血病，其中75%为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastie leukemia，ALL），高发年龄在2～5岁。

而儿童淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin lymphoma，NHL）和非霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL），非霍奇金淋巴瘤主要有四种类型：淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，其中最多见的是伯基特淋巴瘤。

在发达国家，HL已公认为是儿童癌症中可被治愈的肿瘤之一，长期存活率已经超过90%，NHL的总体生存率也在过去40年里取得了显著进步，达到80%。

谈及小儿血液肿瘤特点，张永红教授认为小儿血液肿瘤发病凶险，风险高并且病情进展快。然而经过精确诊断和规范治疗（按照不同的危险因素进行分层治疗），小儿血液肿瘤的治愈率可以达到80%以上。

除了“风险高、进展快、治愈率高”的特点外，张永红教授表示，小儿血液肿瘤的分型和预后与成人相比也是不同的，比如儿童淋巴瘤中最多见的伯基特淋巴瘤便是特有的一个病理类型。

CAR-T细胞疗法：精准杀伤肿瘤细胞，小儿应用仍在探索

不论是血液肿瘤还是实体肿瘤，化疗成为了主要治疗手段，化疗效果虽然显著，但不良作用较大，张永红教授将化疗比作“宁可错杀一千，不可放过一个”的战士，“在治疗的过程中，化疗药物会因无法识别正常细胞和肿瘤细胞造成自身细胞的损伤。因此，临床上仍需寻找新的治疗方法。”

张永红教授表示，CAR-T细胞疗法作为一种新兴技术，实际上是在人体免疫细胞表面装上了一个针对肿瘤细胞的“CAR”（嵌合抗原受体），可以直接精准地去杀伤肿瘤细胞，从而达到有效治疗。

然而针对小儿血液肿瘤，张永红教授指出，小儿身体发育不完善，免疫细胞相对不健全，前人经验也有限，因此，CAR-T细胞疗法在小儿血液肿瘤中的治疗仍在一个探索阶段。

对此，张永红教授强调，在小儿血液肿瘤中应用CAR-T细胞疗法，不仅要监测肿瘤细胞的变化，同时还应监测小儿的免疫功能以及各种生长发育的变化。

考虑CAR-T细胞疗法是否对孩子的自身免疫造成永久伤害，张永红教授团队也开展了新的研究。“我们通过一组伯基特淋巴瘤CAR-T细胞试验发现，随着时间的推移，小儿的免疫细胞是可以恢复的，并不会造成永久的免疫缺陷”。

由于免疫功能可恢复，又可以有效控制瘤灶，张永红教授对CAR-T细胞疗法在小儿血液肿瘤的前景充满信心。

张永红教授发现，CAR-T细胞在小儿血液肿瘤治疗中的疗效更好，治愈率更高，特别是在急性淋巴细胞白血病和儿童淋巴瘤中都能达到80%以上的治愈率，在急性非淋巴细胞白血病也能达到60%~70%的治愈率，因此判断小儿的远期生活质量可能会更好。

血液肿瘤与实体肿瘤全面出击

由于取材方便，并且可以开展分子水平的检测，张永红教授坦言，相比实体肿瘤，血液肿瘤在精准诊断方面表现出了明显的优势，而随着细胞学技术的发展，实体肿瘤同样实现了整合诊断。

“像淋巴瘤，我们现在就可以通过组织提取单个细胞，类似于血液肿瘤完成整合诊断的过程。预知耐药基因，阻断肿瘤逃逸通道，选择合适通路的靶向药物，再配合化疗等，从而达到更好的治疗效果。”张永红教授如是说。

张永红教授同样表示，目前实体肿瘤也开展了一些CAR-T细胞疗法，如神经母细胞瘤靶向GD2的CAR-T细胞，在横纹肌瘤中也有一些尝试。“相信CAR-T细胞这种免疫靶向治疗，不仅可以在血液肿瘤，在实体肿瘤中也会成为主要的治疗方向。”

专家名片

张永红

高博医学（血液病）研究中心儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人

首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师

从事儿童血液肿瘤临床工作35年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人，同时也是全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员，抗癌协会转化医学委员会委员，多家杂志的编委。

担任省市级以上科研课题7项，GCP研究项目3项，临床试验研究3项，国内外发表相关论文80余篇。1999-2004多次在美国St. Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。