肿瘤免疫疗法“风起云涌”，癌症治疗的未来真的不用“动刀”了吗？

癌症泛指所有的恶性肿瘤，英文名是“Cancer”，而巨蟹座的英文也是“Cancer”，意指癌症好比螃蟹活动时的“横行霸道”。

很多人把癌症和肿瘤混为一谈，认为这是一种病，只是叫法不同。然而并不是这样，区别在哪？我们可以简单粗暴的使用数学公式来表达：

癌症=血癌+恶性肿瘤

肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤

良性癌症=不存在

但是人为什么会得癌症呢？

癌症的本质其实人自身细胞恶性突变（肿瘤细胞）的累积，同时，它也是一种免疫学疾病，肿瘤微环境、细胞外基质及免疫系统在肿瘤发生发展中发挥重要作用。事实上，纵观肿瘤的发生发展过程，肿瘤细胞必须克服内在（细胞自主）和外在（免疫介导的）屏障，才能成瘤。宿主的免疫功能是决定肿瘤发生和发展的最后关卡（final checkpoint），只有当癌变细胞通过各种免疫逃避机制逃过免疫监视、克服免疫功能的控制，肿瘤才能进展或致死宿主。因此从这一角度讲，肿瘤也是一种免疫学疾病。

图1：机体免疫细胞攻击肿瘤细胞

肿瘤免疫疗法开启癌症精准治疗时代

20世纪40年代发展起来的“细胞毒性化疗药物”，俗称“化疗”，为人类抗击肿瘤立下了赫赫战功，至今仍然不断推陈出新，宝刀未老，并在临床上广泛使用，可以说仍然是目前肿瘤治疗的中坚力量。

而肿瘤免疫疗法是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法， 它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程） 产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。与化疗相比，免疫疗法不良反应小，作用范围更广，特别适用于多发病灶和有广泛转移的肿瘤，加上采用的是靶向治疗，目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞影响小。

因此，在2000年前后，肿瘤靶向治疗时代开启后，自带“精准治疗”的光环，一骑绝尘，不断攻城掠地，至今势头不减，取得了非常不俗的成绩。2013年，抗PD-1药物的发布，正式开启了肿瘤免疫治疗跨时代的革命。其独特的作用机制，广泛的应用前景，迅速引起了各大药企的竞相研发，同时吸引了临床医生和患者的广泛关注。

目前常用的肿瘤免疫治疗策略及挑战

随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗的基础和临床研究均得到了迅猛的发展，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗主要包括靶向免疫检查点治疗、嵌合抗原受体 T 细胞疗法、肿瘤疫苗以及细胞因子和小分子药物治疗等。

1、靶向免疫检查点治疗

靶向免疫检查点治疗的基本原理是采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断信号，从而活化 T 细胞，增强其杀伤肿瘤细胞的能力。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1是目前临床上最常用的免疫检查点抑制剂，在恶性黑色素瘤和肺癌等临床治疗中显示出令人振奋的结果1。其中，FDA 已批准 CTLA-4 单抗 Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤或作为Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗，PD-1单抗Nivolumab用于治疗晚期NSCLC、黑色素瘤及肾细胞癌。目前，在其他实体瘤中针对CTLA-4、PD-1/PD-L1 的临床试验也正在进行中。

图2：免疫检查点抑制剂基本原理1

2、嵌合抗原受体 T 细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是通过构建特异性嵌合抗原受体（CAR），经基因转导使T淋巴细胞表达 CAR，然后将这些细胞进行体外扩增，继而回输给患者进行治疗。CAR-T 通过其表达的 CAR 能特异性地识别靶抗原并杀伤肿瘤细胞，属于过继免疫治疗的一种。目前 CAR-T技术已发展至第4代，CAR-T 疗法自1989年首次提出以来，其在血液肿瘤治疗领域已取得了显著疗效，然而其在实体瘤治疗方面缺乏实质性的进展，主要原因包括 ：