2019CCO | 邵志敏教授：攻克三阴性乳腺癌路在何方？

2019年8月16日-19日，中国肿瘤学大会在重庆召开。会议期间，复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授就三阴性乳腺癌的现状与未来进行了分析和总结。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。在中国，乳腺癌位居城市女性恶性肿瘤发病率之首，并且近年来发病率持续增高、增速快。据流行病学调查显示我国乳腺癌发病率为16万/年，死亡率为12万/年，发病率增速是美国的2倍。

中国乳腺癌发病相较于欧美国家有其独特的特征，其中绝经前患者占一半以上，发病高峰为40-70岁，整体高于欧美国家，且三阴性乳腺癌（TNBC）比例高。

（邵志敏教授）

乳腺癌的分类而治

乳腺癌的治疗已经进入分子分型时代，部分亚型已经找到有效治疗靶点。乳腺癌可分为腔面型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌。抗雌激素内分泌治疗和抗HER2靶向治疗已经分别成为腔面型和HER2过表达型乳腺癌的重要治疗手段，极大地改善了这两类乳腺癌患者的预后。。而临床上三阴性乳腺癌被称为“难治性乳腺癌”，是因为TNBC的雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）、和人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）表达均阴性，缺乏治疗靶点，目前的系统治疗仍以化疗为主。

三阴性乳腺癌的精准治疗

早期探索

2002年有研究表明TNBC在基因表达层面是一组混合型乳腺癌，分为4~6个分子亚型，同时研究发现TNBC存在一些特异基因组学事件，如BRCA1/2基因的胚系突变、雄激素受体（AR）和PD-L1高表达，这些可能是TNBC潜在的治疗靶点。

尽管通过相应研究对TNBC的异质性和潜在分子靶点有了初步认识，但早期探索阶段仍缺乏TNBC的针对性治疗。相较于其他乳腺癌分型，TNBC的预后亟待改善。

研究现状

目前随着研究的不断深入，三阴性乳腺癌的治疗模式逐步从一刀切的“群体治疗”转换为“分类而治”和“靶向治疗”。所谓分类治疗，是将三阴性乳腺癌划分为几个亚组，在亚组内部进行治疗。而靶向治疗是指针对检测发现的特异性靶点进行治疗。

（1）三阴性乳腺癌“复旦分型”

在2016年发表的Breast Cancer Research研究中，通过建立目前世界最大的三阴性乳腺癌多组学队列，我们提出了三阴性乳腺癌的“复旦分型”：基地样及免疫抑制型（basal like immune suppressed, BLIS）、免疫调节型（immunomodulatory, IM）、腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor, LAR）和间充质型（mesenchymal, MES）。同时，基于全转录组数据构建TNBC预后预测模型，区分术后高、低危复发风险组，开展了前瞻性的临床研究，探索高危患者是否能从更高强度化疗中获益，预计2021年将公布结果。

（2）三阴性乳腺癌的靶向治疗

多项研究验证了靶向治疗的成功，PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂治疗均取得了阳性结果。

OlympiAD临床试验是一项3期多中心临床试验，其中有302例HER2阴性BRCA1/2胚系突变转移性乳腺癌患者，2：1随机接受Olaparib或传统化疗方案治疗，结果显示Olaparib显著延长患者中位无进展生存时间（7.0s VS 4.2月），而未延长总生存时间。

IMPassion130临床试验是一项3期多中心临床试验，其中有451例转移性TNBC患者，1:1随机接受一线Atezolizumab±白蛋白紫杉醇治疗，结果显示在免疫组化PD-L1+患者中，加用Atezolizumab显著延长患者PFS（7.5 VS 5.0月）和OS（25.0 VS 15.5月）

（3）整体三阴性乳腺癌精准治疗的困境

虽然发现了TNBC相应靶点，但目前为止“分类而治”时，分类很难做到足够精细、足够彻底，每个亚组内部仍存在一定的异质性；“靶向治疗”时，治疗靶点阳性的人群往往较小，检测和治疗的效价比不高。因此三阴性乳腺癌的治疗仍需继续探索新模式和新方案。

未来方向

三阴性乳腺癌精准治疗的未来模式是分类治疗与精准治疗齐头并进，分子分型基础上的靶向精准治疗是三阴性乳腺癌未来潜在的治疗模式。

（1）三阴性乳腺癌的分子分型

因三阴性乳腺癌存在较高的群体异质性，靶向精准治疗策略提出首先对三阴性乳腺癌进行分子分型，在此基础上挖掘每个亚型内部的治疗靶点并制定治疗方案。我们于2019年在《Cancer Cell》期刊发文阐明了这一治疗策略。

腔面雄激素受体型（LAR）中HER2突变率（9-20%）明显高于其他亚型，且细胞周期的激活模式与其他亚型不同，提示细胞周期相关靶向治疗，如CDK4/6抑制剂。

免疫调节型（IM）的预后最好，具有高免疫原性，免疫检查点分子高表达是潜在的治疗靶点。

底样及免疫抑制型（BLIS）的预后差，高频BRCA1/2突变及基因组不稳定性相关，按照同源重组修复缺陷（HRD）评分可进一步分类，高HRD亚组可用铂类及PARP抑制剂。

间质型（MES）的预后差，乳腺癌干细胞相关的重要通路（STAT3通路）显著激活，提示可用抗STAT3相关治疗。

（2）三阴性乳腺癌各亚型及治疗靶点

我们进一步挖掘了每个亚型内部的分子靶点，如LAR亚型内部的HER2突变和细胞周期调节紊乱、BLIS亚型内部BRCA1/2胚系突变的富集等等。

（3）三阴性乳腺癌免疫组化分型

通过免疫组化方法，利用AR、CD8、FOXC1、DCLK1四个指标构建TNBC分型可以达到75%的吻合度，极大的促进了三阴性乳腺癌分子分型的临床推广。

总结

TNBC是目前临床“难治性乳腺癌”，随着临床和基础研究的深入，研究者已越来越清晰地认识了三阴性乳腺癌的分子本质，越来越科学地对其开展治疗。在“分子分型基础上的靶向精准治疗”这一策略的引导下，未来三阴性乳腺癌的治疗将取得更大的突破。

本文整理自2019CCO邵志敏教授发言

图片来源：邵志敏教授讲课PPT

专家简介

邵志敏教授

首批教育部长江学者特聘教授

复旦特聘教授

现任复旦大学肿瘤研究所长、乳腺癌研究所所长，大外科主任兼乳腺外科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员

第八届亚洲乳腺癌协会主席

St.Gallen乳腺癌大会专家团成员。