子宫内膜病变患者保留生育问题的新认识

近年来子宫内膜异常增生和子宫内膜癌患者有明显年轻化趋势，而这些年轻患者中相当部分的人仍有生育要求 。在保留生育功能的前提下治疗子宫内膜病变并保证生存率成为了一个迫切而又热烈的话题。

美国的一项样本统计表明：2011年新发内膜癌病例为44000例，其中约 25%发生于绝经前的女性，子宫内膜癌的患者中大约占5%～14.4%且都小于40岁。 经过合适治疗后她们的五年生存率达94%。

大样本资料显示子宫内膜癌患者保留卵巢并未影响其治疗预后。

经过半个多世纪的临床摸索与实践，早期子宫内膜癌保留生育功能治疗进展迅速。

子宫内膜癌保留生育功能的适应证

技术的进步，设备的革新为医疗领域注入了新鲜的血液。许多疾病与其治疗方式在各方不懈探索下，有了新的认识、取得了新的进步。

认识一：子宫内膜病变患者保留生育力治疗的治疗前评估

治疗前首先通过对病变程度的评估才能制定合理的治疗方案。而子宫内膜病例组织学检查在内膜病变的评估扮演非常重要的角色。

内膜病变的评估：

1.诊断性刮宫（推荐）：诊断可靠性高于内膜活检，可完全刮出肿瘤，降低肿瘤负荷，提高孕激素治疗效果。

2. 子宫内膜活检：诊断准确性仅限于小的局部肿瘤，难以鉴别早期内膜癌和内膜不典型复杂增生，有诊断作用而没有治疗益处

3. 宫腔镜检查：直接评估内膜病灶，可用于诊断不明确的病例。

而在保留生育功能前评估中影像学检查的优势大于子宫内膜病理组织学检查。

影像学检查包括：经阴道超声，电子计算机断层扫描，核磁共振。

治疗前的生育力评估：

女方生育力评估（卵巢储备的评估）：1.年龄 2.月经改变：月经周期缩短，经量减少，紊乱3.基础激素水平：FSH、AFC＜5预示卵巢储备功能不良。

男方生育力评估：精液检测。

认识二：子宫内膜病变患者保留生育力的治疗和转归

1.子宫内膜增生过长的孕激素治疗：

（1）孕激素后半周期治疗：

醋酸甲羟孕酮10~20 mg/d、 黄体酮胶囊300 mg/d 醋酸甲地孕酮80 mg/d 炔诺酮5 mg/d 地屈孕酮10~20 mg/d ，月经周期第11~16天起始，每个周期用药需至少12~14 d，连续用药3~6个周期。

（2）孕激素连续治疗：醋酸甲羟孕酮10~20 mg/d、炔诺酮10-15 mg/d，连续用药3~6个周期。

曼月乐（LNG-IUS）: 首选

治疗后随访：  至少六个月内膜活检一次

2.保留生育功能的治疗：

（1）口服孕激素治疗：

醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate，MPA）、 醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate，MA）

（2）左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUD）

（3）宫腔镜切除肿瘤

（4）促性腺激素释放激素类似物

（5）选择性雌激素受体调节剂

（6）芳香化酶抑制剂

（7）口服避孕药

2015年欧洲妇科肿瘤生育保存协作组的数据推荐：

推荐醋酸甲羟孕酮剂量为400~ 600 mg/d，甲地孕酮剂量为160~320 mg/d。

推荐孕激素治疗至少持续6个月。延长治疗时间超过6个月以获得“延迟反应（Late response）”的证据尚不足。

认识三：影响子宫内膜病变患者保留生育力治疗的疗效和转归的高危因素

保留生育力治疗得到缓解的发生率在治疗一年内达到峰值，在此之后仍未获得缓解的患者应该咨询手术治疗或查找分析治疗方案的缺陷并加以改进；治疗后应持续密切随访。

高危因素：

通过欧洲十个国家的一项前瞻性研究得出的结果是：与子宫内膜癌显著相关的三大危险因素是“胰岛素抵抗/代谢综合征”、“性激素”、“炎症”。

一项在欧洲十个国家1992-2000年370,000人的前瞻性队列研究中对233例子宫内膜癌和446例同龄对照分析。

针对内膜病变的危险因素可采用二甲双胍治疗、锻炼和控制体重使脂联素水平回升的方式，达到预防和治疗的目的。

子宫内膜异常增生的逆转治疗需要针对发生发展的关键因素，多管齐下。

认识四：子宫内膜病变患者治疗后的生育时机和助孕

1. 妊娠的时机和生育后处理

（1）治疗后完全缓解的中位数时间多为6个月，可考虑3-6月复诊病检内膜一次。 一旦内膜正常，需及时争取怀孕；由于缓解后复发时间中位数为24个月。为缩短治疗缓解到妊娠的时间，主张积极助孕（在了解患者排卵情况、输卵管通畅度和男方精液情况的基础上酌情助孕）。

（2）治疗后以及妊娠完成生育后，都应强调严密随访的重要性。完成生育后是否切除子宫仍有争议,但生育后及早恢复孕激素治疗或曼月乐维持治疗是必要的。

2. 治疗缓解后的助孕对策

助孕时为了避免或降低促排卵时高的雌激素浓度刺激，可选择微刺激或温和刺激的IVF方案，如联合使用来曲唑及促性腺激素等。或可在曼月乐在位情况下促排卵IVF, 再根据内膜逆转情况择期取环。

总结

1.子宫内膜病变患者的保留生育力治疗是妇科肿瘤和生殖专业共同面对的挑战。严格规范的治疗前病变评估和生育力评估是基本操作。

2.子宫内膜异常增生的病理机制既有缺乏孕激素对雌激素的拮抗，也有胰岛素抵抗和炎症，诊治时须兼顾这些同时存在的病理环节。

3.子宫内膜病变的逆转是保留生育力的关键，目前报道的完全逆转可达75%左右，逆转的治疗时间中位数为6个月；其中20%左右在完全逆转后复发，复发的中位数时间为24个月，这是患者获得生育机会的窗口期。

4.为了高效利用生育窗口期、缩短治疗缓解到妊娠的时间，主张积极助孕。临床研究显示采用辅助生殖技术可有效提高妊娠率，在内膜病变完全逆转后利用曼月乐在维持治疗的同时进行促排卵取卵，还可以避免促排卵期间高水平雌激素对内膜的不良刺激。然后再取出曼月乐，行冷冻胚胎移植。