抑郁症也“抑郁”了 怎么败在了小小细菌上

抑郁症是一种复杂多因素引起的精神疾病，存在严重的医学合并症和高致残性。 并影响着全球大约20％的人口。益生菌（Probiotics）是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥对肠道有益作用的活性有益微生物的总称。

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抑郁症与益生菌看似风马牛不相及的两个事物，然而，你知道益生菌能防治抑郁症么。近日，国际精神病学杂志刊登了一篇《益生菌防治抑郁症的研究进展》^[1]，揭开了抑郁症与益生菌之间的奥秘。

一、神奇的益生菌

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益生菌通常是指通过适量摄入，对机体产生特 定的且符合临床标准的有健康益处的“活的微生物”的总称。目前研究和应用比较广泛的益生菌主要是 乳杆菌类、双歧杆菌类等。市面上已批准上市多类产品。早期微生物研究 受到技术的限制，我们对细菌的组成和功能了解甚少。近年来，开发和使用的宏基因组和分子技术深 入了解了益生菌在人类健康和疾病中的重要作用， 那么其主要生理功能包括调节肠道微生态平衡、改善肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）屏障 功能、调节免疫应答、促进消化吸收、以及参与宿 主代谢等。临床上已有研究表明，益生菌参与多个 系统发育和功能成熟，其中就包括神经系统和行为认知功能，此外许多疾病，如心血管，自身免疫，神经发育，包括精神病症也已被证明可能与益生菌存在紧密关联。

二、益生菌是如何影响脑功能的

益生菌-脑通讯可能涉及多种机制，包括免疫，内分泌和中枢神经化学等。如：益生菌可以减轻结肠炎症，降低促炎因子水平，也可以降低血清皮质 类固醇水平，影响中枢神经系统；脑单胺递质5-羟色胺（Serotonin，5-HT）和多巴胺（Dopamine，DA）可以通过益生菌增加并减少代谢；脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和c-Fos mRNA（ribonucleic acid，RNA）的表达在益生菌干预后也均有增加。益生菌影响脑功能的因素包括以下几点： 

1. 调节免疫系统

动物研究表明，某些淋巴细胞亚群能够改变免疫因子浓度以及影响肠屏障功能，介导应激反应。经证实，GF小鼠中分泌促炎因子白介素17（IL-17）的T细胞（Th17）水平增加与小鼠的抑郁样行为相 关^［2］。另外，益生菌可以通过信号通路介导免疫细 胞形成免疫调节剂，例如活化的B细胞（NFkB）的核因子κ-轻链增强子，其导致免疫细胞和肠上皮细胞的增殖和分化。它们对上皮细胞的影响可能有助于保护肠屏障^［3］。

2. 调节内分泌系统

一系列的研究提示通过益生菌的干预可以减弱HPA轴活性，并且能够改善肠屏障功能，防止应激诱导而引起肠神经元突触的变化，保护下丘脑神经元的可塑性，从而可能保护大脑功能，影响焦虑抑郁障碍的发生发展。

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3. 调节中枢神经系统

有研究发现，瑞士乳杆菌NS8可以恢复海马中 5-HT的水平，其与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗的结果相似^［4］；也有研究^［5］发现，艾司西酞普兰和乳酸杆菌（Lactobacillus，LB）干预后具有相似的结果，其都改善了小鼠蔗糖偏好实验 （sucrose preference test，SPT）中蔗糖偏好，改善了放置实验（object placement test，OPT）中的放置识别，降低了血浆中的IFN-a，TNFα 水平，以及增加了前额皮层（prefrontal cortex，PFC）和海马中5-HT的含量。

4.影响基因表达

研究^［6］发现，出现抑郁行为的无菌小鼠存在基因转录的变化，如5-HT1 α 血清素受体亚型在小鼠 海马齿状回中下调，编码NMDA的NR2B亚基基因的转录也在杏仁核中下调。

三、迷走神经介导——神奇的双向通信网络

我们知道肠和中枢系统之间存在一个复杂的双向通信网络，其中大多数信号受到迷走神经的支配。研究^［7］表明，只有完整的迷走神经通路，益生菌才能表现出有益于抑郁样状态的改善，人类脑区中， 迷走神经是通过蓝斑和中缝背核（脑中释放5-HT的 主要来源），以及前扣带回皮质（Anterior cingulate cortex，ACC）和PFC，特别是内侧前额叶（mPFC） （与情感和社会信息处理相关的脑区之一）而传导。另外，迷走神经刺激已被证实有益于抑郁障碍的改善，因此探讨抑郁障碍是否可以通过补充益生菌和迷走神经刺激相结合的方法来治疗具有实际意义。

四、展望

虽然情绪障碍与益生菌的变化有关，但目前关于益生菌与抑郁症的临床研究还非常稀缺，其中一个限制是缺乏特定微生物群标准。益生菌的表达受到宿主，年龄，食物，环境，抗生素以及遗传因素的影响^［8］。同时相关研究还发现益生菌对认知功能的效果还存在争议，动物实验结果外推至人群有一定难度，这可能与益生菌的菌种/株特异性有关。有关益生菌可能改善宿主认知功能衰退的促进作用，还需大规模临床试验来进行验证，以及在菌株水平进行可能的机制分析。同时也建议精神科医生了解患者的饮食习惯，并准备将微生物学，遗传学和生物信息学的新工具纳入情绪障碍研究，以便更好的服务于临床精神病学。

参考文献：

[1]郑少君等，益生菌防治抑郁症的研究进展[J]. 国际精神病学杂志，2019，46（1）：24-33.

[2]. Beurel E，Harrington LE，Jope RS. Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice［ J ］. Biol Psychiatry，2013，73（7）：622-630.

 [3]. Abildgaard A，Elfving B，Hokland M，et al. Probiotic treatment protects against the pro-depressant-like effect of highfat diet in Flinders Sensitive Line rats［J］. Brain Behav Immun.2017，65：33-42.

[4]. Luo J，Wang T，Liang S，et al. Ingestion of Lactobacillus strain reduces anxiety and improves cognitive function in the hyperammonemia rat［ J ］. Sci China Life Sci.2014，57（3）：327-335.

[5]. Distrutti E，O'Reilly JA，McDonald C，et al. Modulation of intestinal microbiota by the probiotic VSL#3 resets brain gene expression and ameliorates the age-related deficit in LTP［ J ］. PLoS One，2014，9（9）： e106503.

[6]. Desbonnet L，Clarke G，Shanahan F，et al. Microbiota is essential for social development in the mouse［J］. Mol Psychiatry，2014，19（2）：146-148.

[7]. Steenbergen L，Sellaro R，Hemert SV，et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood［ J ］. Brain Behavior & Immunity，2015，48：258-264.