肿瘤免疫领域六大投资机会

之前的放化疗、靶向药，都是用药物直接攻击肿瘤，肿瘤总是能较快进化出耐受药物的机制。肿瘤免疫治疗并不直接针对肿瘤，而是激活免疫系统抑制肿瘤的能力。

免疫系统能动态地、适应性地攻击肿瘤。免疫疗法改变了肿瘤治疗的格局，打开了通向把肿瘤变成慢性疾病的大门。

就肿瘤与免疫的关系而言，一方面免疫系统本来具有一定杀伤肿瘤细胞的能力；另一方面，这个杀伤能力不如杀伤细菌那样强大。

主要原因一是肿瘤来自人体，免疫原性不如外来入侵者；二是肿瘤发展出多种方式逃避、抑制免疫系统。

以这些方面的研究为基础，肿瘤免疫领域的新疗法逐渐出现，包括肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞因子、细胞疗法、大、小分子药物疗法等，可以不同程度克服这两个因素，增强对肿瘤的杀伤。

其中药物治疗和细胞治疗近年来在临床上进展较为显著。本文的介绍只针对药物治疗部分。

下图用于帮助简要地了解已知的肿瘤抑制免疫细胞的方式，从而便于理解之后的药物机制：

肿瘤细胞在局部形成特殊的微环境，还有骨髓来源抑制性细胞、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等参与形成这个免疫抑制性环境。肿瘤微环境能抑制进入其中的T细胞的抗肿瘤活性。

抑制的主要方式具体来说包括：

1.抑制抗肿瘤T细胞：

如PD1/PD-L1通路就是典型代表。肿瘤细胞表达的PD-L1，结合T细胞表面的PD1分子，引起T细胞活性受到抑制。类似的靶点还有T细胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。

相应的，药物设计的思路就是，通过药物分子，阻断PD-L1和PD1的结合，从而恢复T细胞杀伤能力；或者从另一个角度，T细胞表面还有激活性分子，通过药物分子结合，激活T细胞的杀伤能力。

2.抑制先天免疫细胞：

如肿瘤细胞表达CD47，与巨噬细胞等抗原递呈细胞表面的SIPR-α结合，避免被免疫细胞吞噬从而激活抗肿瘤T细胞。

相应的药物设计的思路就是，通过药物分子，阻断CD47和SIPR-α的结合，从而加强T细胞杀伤能力；或者从另一个角度，抗原递呈细胞表面还有激活性分子，通过药物分子结合来激活，从而增强T细胞的杀伤能力。

3.代谢物抑制举例：

a.肿瘤和骨髓来源抑制性细胞表达IDO、TDO，参与分解消耗色氨酸，产生犬尿氨酸。色氨酸缺乏导致抗肿瘤T细胞和NK细胞活性降低，犬尿氨酸可以促进其他免疫抑制机制。

b.调节性T细胞表达的CD73、CD39，产生腺苷。腺苷通过抗肿瘤T细胞上的A2a等受体，抑制抗肿瘤活性。

c.骨髓来源抑制性细胞表达的精氨酸酶，分解肿瘤局部的精氨酸，使精氨酸含量降低，抑制T细胞活性。

相应的药物设计的思路就是，通过药物抑制产生这些代谢物的酶，恢复抗肿瘤活性。

以下总结这个领域的药物研发进展：

1.已上市药物的进展

目前已经上市的药物有6个，总销售额2017年已经突破百亿美元。其中5个是针对PD1/PD-L1通路。PD1药物适应症较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等；PD-L1药物主要是针对膀胱上皮癌和非小细胞肺癌。总体来看，这些药物显示了较好的疗效，为特定患者人群提供了相比以往更优的治疗方案。不过也存在一定局限：

（1）整体有效率不高，各种肿瘤人群中对单药客观反应率一般不超过20-30%。

（2）临床应用大都是针对晚期\复发\不可切除\转移性肿瘤，此时病人的病情已较严重。能否应用到更早期阶段，使更多患者获益，还有待研究。

（3）效果还有待更多确认。目前作为一线用药方案的并不多，以Opdivo为例，目前只在黑色素瘤中获批用于一线治疗。

目前在临床上的科学探索，在这些局限点上有一定进展：

（1）biomarker对病人分群：

找到最有可能有效的病人，让病人使用最可能从中获益的药物。比如使用肿瘤组织中PD-L1表达量为生物标记物，如果高于50%，才推荐使用Keytruda作为一线治疗。

目前已被FDA批准的用于肿瘤免疫药物的生物标记物包括PD-L1表达量、微卫星不稳定和肿瘤突变负荷程度。（2）探索新临床应用：延迟复发

对于III期非小细胞肺癌，在经过放化疗治疗控制住病情后，使用Imfinzi可以明显降低复发。在Pacific研究中，使用Imfinzi中位无进展生存期达16.8个月，安慰剂仅5.6个月。中晚期肿瘤的治疗，病人经常在复发后。

之前的肿瘤免疫药物在肺癌领域都是针对正在进展的肿瘤，而没有开拓预防复发的作用。Imfinzi在这一较大临床需求上实现了突破，对于患者延长生命和提高生活质量有重要的作用。

（3）联合疗法改变一线治疗格局

通过与其他疗法的联合使用，提高疗效。具体在下面阐述。

2.联合治疗

鉴于已有的肿瘤免疫药物的局限性，联合疗法成为探索的热点。原理上主要是基于两点：