诺华CAR-T细胞疗法Kymriah™ 率先获FDA批准上市

ALL是一种淋巴细胞肿瘤，该细胞是一种参与人体免疫系统活动的白细胞。在ALL患者中，异常细胞侵占骨髓中的其他类型细胞，阻止红细胞（具有携氧能力）、其他类型白细胞和血小板（血液凝固所需的组分）的生成。其结果是，ALL患者会发生贫血、更容易感染、易于出现青肿或出血。在15岁以下的儿童中，ALL约占肿瘤诊断的25%，在美国是最常见的儿童肿瘤。尽管对儿童或年轻成年B细胞ALL患者的治疗总体上呈改善趋势，但是对于复发或难治性患者而言，有效的治疗方法仍较有限。

2017年8月30日，诺华宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Kymriah™ (Tisagenlecleucel)静脉输注悬浮液（之前称为CTL019）——首个嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。Kymriah是新型免疫细胞疗法，也是一次性疗法，利用患者自身T细胞来对抗癌症。Kymriah是FDA批准的首个以基因转移为基础的疗法。

FDA已批准Kymriah的风险评估减损策略(REMS)。REMS计划旨在提醒医疗保健专家Kymriah治疗可能存在的风险。为了支持患者安全获得治疗，诺华正在美国建立认证治疗中心网络，通过充分培训推动Kymriah的使用，改进患者治疗。

复发或难治性(r/r) B细胞前体ALL患者预后一直不佳，因此急需能改善预后的新治疗选择。这些患者通常会接受包括化疗、放射、靶向疗法或干细胞移植在内的多种治疗，患者五年生存率不到10%。

Kymriah是创新型免疫细胞疗法，也是一次性疗法。该药物使用嵌合抗原受体内的4-1BB共刺激域来增强细胞扩增和持久性。2012年，诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)开展全球合作，进一步研究、开发CAR-T细胞疗法并推进商业化，用于癌症研究性治疗的Kymriah即是其中之一。

诺华全力确保合适的患者可以接受Kymriah治疗，并帮助支付方了解Kymriah的价值，覆盖更多患者。考虑到该疗法的独特性，诺华制定了各种患者准入计划，力求建立安全而及时的患者准入。诺华还提供传统支持手段，包括为患者指导保险范围，为无保险或保险额度不足的人士提供财务资助。

诺华计划今年晚些时候在美国和欧盟发起Kymriah的其他申请，包括在FDA和欧洲药品管理局(EMA)的申请，以便将治疗扩展至r/r（复发和难治）弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成年患者。美国和欧盟以外地区预计在2018年提出申请。

诺华还宣布，将与美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)进行全新合作，重点关注如何提高针对当前监管要求的效率，以便提供基于价值的保险并且确保为这一特定患者群体提供便利。

这一方法旨在包括基于适应证的药物定价以及根据所获得的临床结果支持针对某一药物的相关支付，如Kymriah的最初适应症，从而消除医疗保健系统的低效。与Kymriah和CAR-T细胞疗法更多未来适应证相关的其他基于价值的方法目前正在讨论中。

此外，诺华还将与CMS进行合作，以便制定基于疗效的方法，即只有在儿童和年轻成年ALL患者接受治疗的第一个月结束时，对Kymriah显示出一定疗效后再行完成支付。诺华将会针对具有最大相关性且基于疗效的方法对后续潜在适应证进行评审。

据介绍，FDA基于一项关键性、开放标签、多中心、单臂II期ELIANA研究的结果批准了Kymriah，该试验是在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本的25个中心内进行的首个儿童全球性CAR-T细胞疗法注册试验。在这项由诺华赞助的研究中，68名患者接受了输注，63名患者可进行疗效评估。结果显示，在接受Kymriah治疗的患者中，83％（52/63；95％置信区间[CI]：71％-91％）在接受输注的三个月内达到了完全缓解(CR)或显示血细胞计数未完全恢复的CR(CRi)。此外，在显示疗效的患者中未检测任何微小残留病(MRD)- 一种用于指示潜在复发的血液标志物。缓解持续的中位时间未达到(95% CI: 7.5-NE)。

在ELIANA试验中最常见的(> 20％)不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)、低丙种球蛋白血症、病原体不明感染、发热、食欲不振、头痛、脑病、低血压、出血发作、心动过速、恶心、腹泻、呕吐、病毒感染性疾病、缺氧、疲劳、急性肾损伤和谵妄。在该项研究中，49％接受Kymriah治疗的患者经历了3级或4级CRS，这是基因工程细胞在患者体内被激活时可能发生的治疗标靶效应。通过事先教育和实施CRS治疗规则对CRS进行全面管理。在接受治疗的八周内，18％的患者经历3级或4级神经事件。没有出现任何脑水肿事件。最常见的神经事件是脑病(34％)、头痛(37％)、谵妄(21％)、焦虑(13％)和震颤(9％)。