韩春雨论文争议尘埃落定 《自然》子刊撤稿NgAgo

8月3日，在经历过长达一年多的纷争和等待之后，《Nature Biotechnology》（《自然-生物技术》）杂志社同意韩春雨等作者的申请，撤稿其发表于2016年5月的论文《DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryi Argonaute》。

杂志同期发表了社论《是该数据说话的时候了》，文中称：“我们现在确信韩春雨的撤稿决定，是维护已发表科研记录完整性的最好做法。”

虽然论文已经撤稿，但韩春雨团队在撤稿声明中表示，他们仍然认为会出现“优化的实验方案”，将不会停止该实验项目的相关研究。

一篇备受国内外学者质疑的科研论文

在这篇被撤稿的论文中，韩春雨团队表示曾使用NgAgo-gDNA技术，对哺乳动物细胞基因组上的47个位点进行了100%的基因编辑，效率为21.3%~41.3%。按照他们的实验结果，该技术效率之高，能媲美已有“基因魔剪”之称的CRISPR-Cas9，对基因的特定位点进行准确地剔除、添入等。

该论文一经发表，韩春雨团队及其报告的NgAgo技术得到了诸多喝彩声，多家媒体先后报道该团队在极端艰苦与简陋的条件下，研究出世界级的科技成果，引发广泛热议。

为何这篇论文会引发业界人士接连不断的质疑？主要由于国内外多位学者在按照韩春雨论文所述的方法进行实验之后，他们全都没有看到NgAgo技术有能编辑基因的迹象。

2016年10月，北京大学、中国科学院、哈尔滨工业大学等13位中国生物学家联名在媒体上公开发声，表示无法重复该实验结果，呼吁有关部门启动学术调查。

同年11月，国内外20位生物学家联名在国际期刊《蛋白质与细胞》上发表学术通讯，正式以学术规范的形式，质疑韩春雨团队该论文的可重复性。20位学者在各自的实验室进行了重复实验，在不同细胞系和生物中无法检测到NgAgo技术所产生的基因编辑现象。

同月，来自美国、德国和韩国的生物学家在《自然-生物技术》发表通信文章，同样报告了该实验无法重复。

在被质疑的一年时间里，韩春雨团队不愿公开实验记录，并表示该实验可重复，科研人员正在不断改进实验效率。韩春雨曾表示，其他实验室无法重复达成实验结果，80%的原因是实验用的细胞被污染了。

直至2017年1月9日，国家知识产权局发布“视为撤回通知书”，显示河北科技大学生物科学与工程学院生命科学系副教授韩春雨与浙江大学基础医学院研究员沈啸作为发明人的“以Argonaute核酸酶为核心的基因编辑技术”专利申请被撤回。这一行为，一度被广泛解读为专利申请人对技术可重复性信心不足的表现。

论文已经撤回，争议却并未停止

中科院微生物所研究员、中科院院士高福曾在接受媒体采访时，对这一事件提出出自己的看法。他表示，众多科学家反映自己无法重复韩春雨论文中的实验，“韩春雨有义务、有责任帮助大家完成实验，包括公开他掌握的数据和实验过程。河北科技大学和相关部门必须站出来展开调查。”

针对本次论文撤稿事件，浙江大学教授王立铭表示：“期待下一步动作，要搞清楚是否存在学术不端，例如造假。或者是单纯的错误。”

“这个撤稿声明中所述，很明显是作者在杂志编辑部要求和其它压力下，不得不撤稿了。”北京生命科学研究所资深研究员邵峰认为，韩春雨事件对于整个学术共同体和公众来说留下两个要解决的问题：

1.研究成果是否“可靠”？（“可靠”意味着他人必须可以重复）

2.如果研究成果不可靠，造成本次事件的具体原因是什么？

“自然生物技术的撤稿声明是解决了第一个问题，也履行了杂志对科学界和公众应该承担的义务。但第二个问题还没有解决，这个只能依赖韩所在的学校和我国的科研管理机构。”邵峰如是说。

以下为《自然-生物技术》社论全文及韩春雨撤稿声明：

《自然-生物技术》社论：是该数据说话的时候了

一项宣称通过Argonaute酶实现基因编辑的研究被撤回，这显示了论文发表后的同行评议在全天候媒体时代的重要性。

本期，韩春雨及同事撤回了发表于去年5月的一篇论文。该论文称，短5′磷酸化单链DNA可引导格氏嗜盐碱杆菌核酸内切酶（NgAgo）产生双链断裂，实现对人类基因组的编辑。论文一发表，便引起科研人员的极大兴趣和媒体的竞相报道。但是很快，在推特、博客和其它社交媒体的助燃之下，有关该研究可重复性的质疑开始迅速增多。去年11月，本刊发表了“编辑部关注”（EditorialExpressionofConcern），提醒科研界留意这些可重复性方面的担忧。为了最终解决这个争议，多个研究小组在数月里生成了更多的实验数据。如今尘埃落定，这也是世界各地的许多实验室为澄清NgAgo的功能而付出的大量时间、精力和资金的证明。

韩春雨的这篇论文自去年发表后所产生的影响力，再怎么夸张地说也不为过，尤其是在论文的来源地中国。中国媒体纷纷进行报道，以大标题宣告一项全新基因编辑系统的发现。这无疑是一篇中国去年被报道最多的论文；媒体监测公司融文（Meltwater）的数据显示，仅在论文发表后的最初两个月，就有将近4000篇相关的中文新闻报道。

NgAgo的轰动之处集中在它有可能补充，甚至取代CRISPR/Cas9基因编辑系统之一点上。NgAgo有望以一个目标序列进行基因编辑（Cas9不仅需要目标序列，还需要另外一个附近的识别（PAM）序列）。而且，初始数据还显示了它在其它方面的优势，如引物的稳定性更强（DNA相对于Cas9采用的RNA），增强特异性，减少基因组编辑脱靶，改善在基因组富含GC区域的活性，以及使所用的试剂更易于合成和处理。

如果说这一切都听上去太过美好而令人难以置信，那么去年夏天以来，随着越来越多的实验室无法重复该论文所报告的基因组编辑功能，质疑声便开始出现了。在各种基因组编辑会议上，在新闻讨论组和电子邮件中，这篇论文成为最热话题之一。这很快便引起媒体注意，有关该初始报告有效性的正反两方面的声音开始交锋。我们内部的图像完整性筛查没有发现韩春雨论文的明显异常，复查数据的三位外部评审人也持相同观点。

在此期间，《自然-生物技术》一直与科研界保持联络，关注各种为重复论文所做的持续努力。最终，在编辑们的协调下，三个独立小组的成果形成了一篇单独的反驳性论文，并通过了同行评议(Nat.Biotechnol.34,768–773,2016)。有了这些数据，我们就有充分的理由去提醒读者留意该论文可能存在问题，我们将正式的“编辑部关注”发表在该篇论文所在的网址上，此举得到包括韩春雨在内的两位论文作者的支持。

我们也询问了论文作者是否可以解答科研界为何难以重复他们的结果。于是，去年12月，韩春雨及同事，还有另外几个与本刊联系的独立研究小组，提供了新的数据，称已经重复了NgAgo基因编辑活性。当时，本刊编辑和一位外部评审人都判定这些数据太过初级，不满足发表标准。因此，我们决定给这些原始论文作者和新的研究小组更多时间来收集更多的能支持其论点的实验证据。

现在，距原论文发表已过去了一年多，我们了解到当初曾报告说初步成功重复出实验结果的独立研究小组，无法强化初始数据，使其达到可发表的水平。类似的，在征求专家评审人的反馈意见后，我们判定韩春雨及同事提供的最新数据不足以反驳大量与其初始发现相悖的证据。我们现在确信韩春雨的撤稿决定是维护已发表科研记录完整性的最好做法。

这篇有关NgAgo的论文发表出来，并不是科研过程的结束，而是开始。与任何其它发表出来的报告一样，正是广大的科研共同体对相关方法进行了检验，识别潜在的错误来源，验证试剂并优化试验。在本例中，有多位敬业的研究者个人对已发表实验方法的各种细节进行检验，并完成记录翔实和有对照组的反驳性研究(ProteinCell7,913,2016;CellRes.26,1349–1352,2016;PLoSOne,12,e0177444,2017)。

这篇NgAgo论文也显示了社交媒体的利与弊。显然，这些平台对于迅速提醒广大科学界留意该论文可能存在的问题发挥了重要作用。但是，它们也抬高了人们的预期，以为有关这篇论文的问题是直截了当，可以快速解决的。然而，关于NgAgo的各种问题是无法在几个星期或几个月内就能澄清的，这是有原因的。即使是简单的实验也需要花费数周来准备、实施、分析和解决出现的问题。另外于事无益的是，那些进行可重复性研究的人，其付出的努力往往得不到回报——这样的工作单调乏味，没有资金支持，还吃力不讨好。

难怪在希望得到快速、明确答案的全天候媒体和公众眼中，论文发表后的同行评议流程似乎慢得让人沮丧。但是，当涉及生物学时，往往没有明确的答案。当研究重复性时，有一点我们是知道的，那就是这需要花时间来做。就这篇有关NgAgo的论文而言，现在是时候了，数据已经说话了。

撤稿：利用NgAgo进行DNA引导的基因组编辑

作者：高峰，沈啸，姜峰，武永强和韩春雨

Nat.Biotechnol.34,768-773(2016);2016年5月2日在线发表，论文进入印刷版后2016年11月28日在线发表补编；2017年8月2日撤稿；doi:10.1038/nbt.3547

由于科研界一直无法根据我们论文提供的实验方案重复出论文图4所示的关键结果，我们决定撤回这项研究。在该图中，我们报告说，利用5′磷酸化单链DNA作为引导，NgAgo（NatronobacteriumgregoryiArgonaute）能够有效引起双链断裂，并对人体细胞基因组进行编辑。虽然许多实验室都进行了努力（ProteinCell7,913-915,2016;Nat.Biotechnol.35,17-18,2017;CellRes.26,1349-1352,2016;PLOSOne12,e0177444,2017)，但是没有独立重复出这些结果的报告。因此，我们现在撤回我们的最初报告，以维护科学记录的完整性。不过，我们会继续调查该研究缺乏可重复性的原因，以提供一个优化的实验方案。

本文综编自澎湃新闻、一点资讯、知识分子公众号等多家媒体。