四位大咖真知灼见 罕见病精准诊疗获突破

罕见病诊疗与精准医学的“联姻”之路，看似水到渠成，却非一帆风顺。

国内有一支力量正致力于此。2016年12月初，中国研究型医院协会罕见病分会在京成立，北京协和医院副院长张抒扬担任该分会的首任会长。与此同时，“十三五”国家重点研发计划中的两个与罕见病有关的精准医学项目——罕见病临床队列研究（张抒扬牵头）、罕见病精准诊疗技术和临床规范研究（遗传学专家张学牵头）也正式启动。就在这个具有里程碑意义的会议现场，参与罕见病队列研究的国内临床医学界4位专家基于不同角度畅谈罕见病与精准诊疗的过去、现在和未来。

丁洁：挑战多于机遇

现场，北京大学第一医院副院长丁洁开门见山地指出，“在罕见病的精准诊治中，机遇先于挑战，但挑战多于机遇”。

在她看来，基因组学、分子生物学、二代测序、模式生物学，以及目前在建的研究队列、生物样本库等学科和技术研究，为罕见病诊治增加了科研途径和素材。而且，由于罕见病的发病机制相对单一，并具有特异性，因此这些研究还为监测器官功能的进展、靶向药物的研发等提供了依据和指导。

当然，与机遇“相伴相生”的往往是挑战。丁洁便站在不同视角，用一连串问题指出挑战所在。

医院：1.如何摆正患者、基因检测、医生的关系？2.基因报告由谁来解读？3.基因检测报告的规则或者规范是什么？

医生：1.申请做基因检测的临床适应症是什么？2.是否每个医生都能够解读基因检测报告？3.如何客观、科学地对检测报告进行解读？

学会：1.基因检测的指南如何编写？2.想要罕见病患者的管理走出“抱团取暖”的层次，如何提高患者团队自身的领导力？3.在伦理学上和卫生政策的发展上，应如何制定规章制度？

“大量机遇都是外在的，最大的挑战是我们自己，要向自己来挑战。”面对诸多待解难题，丁洁如此总结。

荆志成：三步实现肺动脉高压精准研究

业内人士知道，能使患者生存期延长的研究才有价值。

中国医学科学院阜外医院血栓性疾病诊治中心主任荆志成，以肺动脉高压（PAH）研究为例，指出精准诊疗的三个步骤。

第一步，临床队列研究。2012年，阜外医院血栓性疾病诊治中心完成中国人PAH患者BMPR2突变谱检测，并报道BMPR2基因突变与中国患者临床表型及预后的相关性。该研究把携带BMPR2突变患者的平均诊断年龄提前了6年。2015年，该中心完成对BMPR2突变和IPAH/HPAH临床表型的分析，直接为肺动脉高压的精准诊疗和预后提供服务。此次国家罕见病注册系统将为构建罕见病大型队列研究提供强有力的保障，将中国肺动脉高压临床队列研究推向新的发展高度。

第二步，构建生物样本库。荆志成强调，我们要建的是“库”而不是“仓库”。1999年，他在国内首次发现并报道中国家族性肺动脉高压家系；2004年，首次报道中国人家族性肺动脉高压家系存在BMPR2突变。经过多年积累和研究，荆志成已找到该疾病发生发展的表型特征和分子靶点，为疾病分层、预警、预测、预后和转归提供了依据。

第三步，建立中国自己的罕见病研究队伍和合作网络。他认为，罕见病研究团队需要老中青三代各细分领域的专家，结合基础与临床，根据临床表型找到基因型，基于组学的研究手段建立自己的学科队列，并利用网络平台开展学科间合作，探讨发病机制，找到基因靶点，研发对应药物，最终证明研制的药物在中国和世界都有效。

刘建民：内分泌罕见病的精准诊疗

在不取病理切片的情况下，医生怎样判断出甲状旁腺癌的良恶性？上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科副主任刘建民认为，除已有的生化特点外，遗传特点的发现可给出更多可行性指导。借此可以看出，多学科在机遇与挑战中摸索的目的之一，便是尽可能减少患者的痛苦。

在开展甲状旁腺癌的基础研究期间，刘建民发现，基因CCND1拷贝数的增加与甲状旁腺癌的发生有关，同时发现基因MEN的表达也有明显增加。另外，他做肿瘤性钙化研究时，进行了一个家系的基因检测，意外发现了基因的失活性突变。这也许是国际文献上报道罕见病队列中的首篇文章。

至于多发性内分泌腺瘤病，病情多发，组合多样，包括垂体瘤、肾上腺、甲状旁腺、胰腺肿块等，刘建民建立多发性内分泌疾病的基因诊断平台，用基因检测做到个性化指导。多病例总结发现，MEN1基因诊断可以为临床诊疗带来价值。

值得一提的是，瑞金医院内分泌科在研究中发现，基因MEN1缺失会导致Wnt/β-catenin 激活，从而发生肿瘤，双敲β-catenin则肿瘤得到抑制。在信号通路方面，他们首次发现Wnt通路激活是MEN1突变型胰岛细胞瘤的发病机制，并由此推导出β-catenin小分子抑制剂（PKF115-584）能抑制肿瘤，可以作为潜在靶向治疗药物，为临床罕见病的药物研发提供了精准的医学支持。

谢院生：先天/遗传性肾脏疾病的精准诊疗

科学早已证明，先天性和遗传性肾病是儿童尿毒症和成人慢性肾衰竭的主因。

怎么治疗？解放军总医院主任医师谢院生，结合4种先天/遗传性肾脏疾病案例，解析临床医生经常遇到的难题。

1.多囊肾。常染色体显性遗传性多囊肾病（下称ADPKD）是最常见的遗传性肾病，约85%的病例由基因PKD1或PKD2突变引起。目前，大多数临床诊断依靠影像学，但存在滞后性和不准确性，尚无更直接、更有效的诊断方法，而基因诊断的纳入或可减少ADPKD的产生，为临床诊断提供价值。

实验证明，采集外周血进行PKD1/PKD2突变检测，从而预测临床表型的方法具有可靠性，并得出以下两点结论：

其一，通过基因检测，可把患者分成两大类，一类是具多致病突变的患者，愈后较差，或会发展为尿毒症，需要进行早期关注，延缓疾病的发展；第二类是少或无突变抑或携带不确定突变的患者，发生尿毒症的几率小，无需常到医院就诊。

其二，考虑到多囊肾有50%的概率会遗传给下一代，所以，想生二胎的该病患者，可以进行胚胎植入前诊断，排除有致病突变的胚胎,减少对下一代的影响。

2.单肾缺失。过去，医界认为单肾缺失是基因出现问题，导致孩子生下来就只有一个肾脏，但对一对同卵双胞胎姐妹（姐姐先天性单肾缺失，妹妹正常）的研究中发现，两人的基因没有问题。也就是说，非基因因素也可导致单肾缺失。

3.马蹄肾。谢院生等人的研究表明，马蹄肾患者的同位素肾图测算，GFR明显低于EPI公式估算的GFR，因此，临床医生在选择评估患者肾功能的方法时，应结合患者实际情况，选择更符合疗效的方法，避免误诊。

4.左肾静脉压迫综合征。临床实践中，该症状在儿科和心内科存在误诊为肾炎的现象。谢院生建议临床医生先用B超和尿检做鉴别诊断，再决定是否需要肾活检。

在北京协和医院副院长张抒扬牵头的国家重点研发计划罕见病临床队列研究中，丁洁、荆志成、刘建民等均担任课题组长。我们有理由相信，在国内罕见病临床诊治及基础研究方面领军人物的带领下，在国家政策及资源的强力支持下，在社会各界多方协作的基础上，中国的罕见病研究会取得长足的发展，罕见病的诊治水平将得到进一步提升，罕见病患者的权益和福祉会得到保障和提升。