一致性评价再升级 生产工艺核查拉响药企停产警报

可怕的传言终于演变成事实！

此前，整个药圈都在讨论那份“神秘”的文件：“关于进一步加强药品生产工艺监管的通知”，如今这一监管终成事实。8月11日，总局组织起草了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，征求时间截止到2016年9月10日前。

这是CFDA在临床自查和一致性评价之后的生产工艺自查制度，该监管措施不亚于临床自查和一致性评价所带来的影响。难怪这个公告一发布，丁香园的《新药与信息讨论版》的页面上就炸开了锅。有药企人士直接评价说：“看来，年底得有不少药企（尤其是口服制剂生产线）停产歇业，工人下课了。药企洗牌进行时……，这几年能扛下来，以后就会是强者。”

煎熬50天

按照CFDA的要求，征求意见稿的意见征求截止到9月10日，这一个月当中，药企一方面要实行自查，另一方面还要关注9月10号以后新增的征求意见。

此外，按照CFDA的规定，药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总，填写自查情况汇总表（附件1）并于2016年11月1日前上报食品药品监管总局。

从今天药企看到这个公告，到10月1日截止，满打满算药企只有50天的时间，相信崩溃的不仅仅只有药企，各省市级的食品药品监管部门想必也要使出洪荒之力了吧！

当然，时间紧迫都是次要的，更重要的是药品根据自查结果，要分别采取以下处理措施。

（一）实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。

（二）实际生产工艺与批准生产工艺不一致的，相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》等相关技术要求开展充分的研究验证。

经研究验证，生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第18项提出补充申请，申报资料要求见附件2。省级食品药品监管部门于受理后5日内将申报资料送交国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）。药审中心依据《药品注册管理办法》开展技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局依据《药品注册管理办法》作出审批决定。

经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件4第7项提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请。省级食品药品监管部门于受理后5日内将申报资料送交药审中心。药审中心应组织专门审评力量、建立单独审评通道，于收到申报资料后30日内完成技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局应在5日内完成行政审批。补充申请获批后，药品生产企业方可继续生产。

药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。

对于上述处理措施，有药企发出疑问。“生产工艺变化对药品质量不产生影响的”，不产生影响，这个结果由企业自出结论还是CFDA给出结论？如果是企业自出结论，企业肯定会出具不产生影响的结论，可以生产上市的同时进行变更，如果企业说对质量有影响，要停产进行变更的，对企业的损失就是无可估量了。

不过怀有上述侥幸心理的企业可要注意啦！CFDA又补充说：2016年11月1日起，国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚，并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。

药企更怕工艺自查

核查范围的广泛性也是此次自查的特点之一。

对已上市药品，不管是中药还是化药、不管是口服还是注射、是国产还是原研，无一幸免，均需在2016年10月1日前完成自查，比业内人士此前估计的12月31日要提前三个月，实际生产工艺与核准生产工艺不一致的，应立即停止生产或进口。

对于申报资料，CFDA要求提交包括制剂的药品处方、药品生产工艺及变更评估资料。药品处方应包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量，以及实际过量（减量）投料的情况和理由等。

原料药的生产工艺描述应明确起始物料来源、规格和标准、批量、各步骤物料（包括起始物料、溶剂、催化剂、气体等）用量/配比/浓度、加料顺序、加料速度、温度、压力、真空度、时间、搅拌速度、分离纯化柱的材质型号、精制方法和次数、中间体质控要求、主要设备类型等。

中药提取应明确药材（饮片、提取物）的来源、标准、预处理方法条件和工艺参数、提取方法及条件、溶媒的种类、用量、提取次数、提取温度、时间、提取液过滤的方法及条件、浓缩的方法及条件等。

制剂的生产工艺描述应明确原辅料处理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料顺序、制粒方法、过筛目数/筛网孔径、搅拌速度/频率、混合时间、溶剂及粘合剂的配制浓度及用量、干燥方式、干燥温度、干燥时间或其他终点控制参数等。

对于药品生产工艺的变更，CFDA对不影响药品质量的生产工艺变更做了明确的定义。比如中药的生产工艺分为I类和Ⅱ类变更，化学药品I类和Ⅱ类变更又分为原料药和制剂的变更，生物制品Ⅲ类变更等。

有业内人士称，药品生产企业向国家递交药品申报资料时，为了尽快将产品上市、占领市场、获取利润，申报资料中的工艺往往相对不够成熟。对于药品而言，最重要的是保证产品的质量，而工艺要求并没有放在首要地位，这次CFDA对生产工艺自查进行严格要求，会成为药企的一场噩梦。

此外，工艺变更在药企是再司空见惯的的行为，然而药企一般不愿意去注册申请，从流程上看，工艺变更补充申请，可谓费时费力费钱，万一存在问题，持续时间必将更长，在此期间企业还得停产，因此企业不愿意冒这个承担巨大损失的风险。

目前我国大约有5000家制药企业，整体情况为“散、乱、小”。许多企业当面对更为严格、更为专业的药品审评和监管时，不得不加大“人力物力财力”的投入来“接招”，本就被一致性评价弄得焦头烂额的中小型制药企业，如再加上这次传说中的生产工艺“回头看”，大量药企或将“倒闭关门”。

核查只会更严

其实，也不能怪CFDA要下这么大的功夫来严查。自去年以来，制药企业发生的种种大事件，哪一件说出来都有让CFDA打出监管重拳的理由。

2015年5月20日，CFDA国家总局发布对桂林兴达药业有限公司飞行检查情况通报中提到，桂林兴达擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀醇提取改为3%盐酸提取；从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物，且其提取工艺也为3%盐酸提取。该行为已严重违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，广西自治区食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书，责令该企业停止生产、销售和使用银杏叶片，召回相关产品，并对发现的违法违规行为依法立案查处；涉嫌犯罪的，移送公安机关追究刑事责任。

国内企业生事，外企也跟着添乱。2016年1月，CFDA发布《关于停止进口脑蛋白水解物注射液等4个药品的公告（2016年第13号）》，奥地利艾威特药品有限公司（EVERNeuroPharmaGmbH）的脑蛋白水解物注射液（商品名：施普善）实际生产工艺与注册工艺不一致，实际处方中添加的15种氨基酸未在注册资料中体现，不符合《药品生产质量管理规范》第一百八十四条的要求，违反了《中华人民共和国药品管理法》第九条、《药品注册管理办法》第八十四条第二款的规定。国家食品药品监督管理总局决定停止奥地利艾威特药品有限公司的脑蛋白水解物注射液进口、不予再注册。

2016年3月16日，CFDA国家总局对哈高科白天鹅药业集团有限公司飞行检查通报，其中提到“哈高科白天鹅药业集团实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序”。哈高科白天鹅药业集团有限公司的行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，最终CFDA对该企业的处理措施是国家食品药品监管总局要求黑龙江省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产，查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况，召回所有在售产品，并开展立案调查。

上述重大事件涵盖了中药、化学药、生物药，以及国内外企业，可以说制药企业不分各种类型，不分国内外都因擅自更改生产工艺流程，严重违反了《中华人民共和国药品管理法》，CFDA此次发布生产工艺核查的公告，也算是为制药界的生产乱象踩了急刹车。

事实上，CFDA的这一核查并不算过分，浙江医药8月10日晚间公告，下属企业新昌制药厂于2016年8月10日收到美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）发出的警告信，FDA于2015年6月15日至18日FDA在新昌制药厂的原料药现场检查，指出了不符合cGMP的三条缺陷，缺陷内容：1、实验室控制记录没有包括所有根据已有规程和标准执行的符合性检测的完整数据。2、在电脑系统的权限控制或数据更改方面没有足够的控制措施，也没有对数据的缺失提供足够的预防控制措施。3、记录的及时性。

相比之下，CFDA的生产工艺自查比起美国的CGMP是否已经宽松了很多呢？