鼓楼医院：干细胞技术创新的冰火两重天

“创新的过程，绝大多数时候是痛苦的，微笑只在治愈患者的一刹那。”南京鼓楼医院科研副院长胡娅莉教授对健康界表示。作为医院临床科研工作的组织者和一名妇产科专家，她见证了南京鼓楼医院（下称“鼓楼医院”）干细胞在多个学科的研究和应用过程，也亲自主持了自身骨髓干细胞在子宫内膜修复方面的应用研究，苦乐自知。

【2014年10月30日，胡娅莉教授（左一）正在为第二位通过干细胞成功修复子宫内膜的孕妇进行剖腹产】

在她看来，无论干细胞由谁来提供，但研究型医院应该以患者利益为先，为干细胞临床试用把好关。

与她的观点一致，南京鼓楼医院风湿免疫科主任孙凌云教授认为，干细胞技术应用的安全性和有效性、适宜的干细胞选择、安全的干细胞来源，以及临床适应人群筛选和临床应用性价比，则是几道重要的关口。

科研创新 患者安全为先

作为一名妇产科专家，胡娅莉的日常工作中很大部分是接诊来自全国各地的不孕不育患者，帮助他们寻找和治疗疾病，生下健康的宝宝。随着生殖医学技术的成熟，手捧受精卵却因子宫内膜损伤严重、无法着床受孕的患者越来越多。急患者之所急，如何修复受损子宫内膜成为胡娅莉和她的团队的重要研究课题。

孙凌云教授关注的是重型红斑狼疮等自身免疫性疾病患者，除了病程迁延不愈和严重的并发症以外，终末期狼疮患者还会因为各种严重并发症失去生命。

“很多自身免疫性疾病的发病机理并不明确，如何利用医学新技术治疗患者，并据此对机理进行深入探索，就成为临床科研的主要方向。”孙凌云表示。

始于20世纪90年代的干细胞技术，同时受到了两位专家的青睐。

早在2007年起，孙凌云领衔的科研团队就在国际上最早开展异体间充质干细胞移植治疗难治性红斑狼疮患者的临床研究，并推广用于类风湿关节炎、肌炎皮肌炎、硬皮病、干燥综合征等。至今为止，他们用异体间充质干细胞移植治疗免疫病例数最多（700余例），随访时间最长(7年)。

（南京鼓楼医院风湿免疫科主任孙凌云）

为了给子宫内膜严重损伤的患者找到治疗的希望，胡娅莉则在繁忙的临床工作之余学习修复和再生的知识，并尝试用生长因子，以及能够提供生长因子的间充质干细胞，在子宫壁严重操作的动物模型上进行修复观察，在取得很好的效果后，经伦理委员会批准，获得患者知情同意，开展自身骨髓干细胞修复重度子宫内膜损伤患者的临床试验，获得成功。

然而，当个体患者的试验性应用取得良好效果后，两位专家却都没有急于扩大病例数，而是以一种冷静的心态，回归到对机制本身的研究中。

“通过基础研究论证技术应用的可行性，再在个体病例上尝试有效，又重新回到基础的机制研究，如此反复多次，方能达到在确保患者安全的同时用科研创新拯救患者的目的。”孙凌云如是概括他带领的团队十几年来的干细胞研究历程，开展多中心临床试验是下一步的计划。

在胡娅莉看来，医学专家创新的精神必须热情如火，但创新过程中必须坚守理性的伦理审查和科学的临床试验设计。

“医学伦理审查是对科研创新的一种约束，充分体现对患者的权益保障。新技术的推广可能涉及学校、企业和医院各方面，但医生必须为患者的安全负责，通过临床试验，锁定新技术的最佳适应人群和确定最佳治疗方案。”她对健康界表示。

宁缺毋滥 合理选择干细胞

当确认干细胞治疗有效之后，如何选择最适宜的干细胞，是每个干细胞应用研究者必须面对的课题。容易获取、来源安全，甚至成本较低，都是干细胞选择时须要考虑的因素。

在选择适宜的干细胞进行自身免疫病治疗时，最初主要是使用自体造血干细胞，但是研究证明，自体造血干细胞虽有一定疗效，但并发症发生率较高，治疗费用也比较高。孙凌云团队开始考虑，是否有其他的干细胞可供选择。

为了回答这个问题，1999年，孙凌云开始研究间充质干细胞的特性。首先他们通过对正常人群骨髓间充质干细胞进行分离培养鉴定，了解它的功能。实验证明，骨髓间充质干细胞具有一定的免疫调节作用。

第二个关键问题是，能否使用患者自体的骨髓间充质干细胞。通过临床与科研间的反复研究验证，答案是否定的，他们的研究发现，系统性红斑狼疮患者骨髓间充质干细胞较正常人骨髓间充质干细胞易衰老、凋亡增加、迁移能力下降等，而动物实验也发现，正常鼠骨髓间充质干细胞可显著改善狼疮鼠生存率、蛋白尿、肾脏免疫复合物沉积及皮肤破溃，而狼疮鼠骨髓间充质干细胞疗效较差。进而孙凌云团队提出了“SLE不仅是造血干细胞病，而且也是间充质干细胞病，自体间充质干细胞不适于治疗红斑狼疮”的新观点。

第三步，再将研究方向转向异体间充质干细胞，结果该类细胞既不存在排异反应，又有较好的治疗效果。因此，异体脐带间充质干细胞是适用于自身免疫病治疗，但自体干细胞却不可行。这一系列观点的提出不仅意味着团队的相关研究水平已达世界领先，更重要的是摸索出异体间充质干细胞治疗自身免疫病的整套方案,。

胡娅莉团队则在通过动物实验确认生长因子应用于子宫内膜修复有效后，经历了曲折的干细胞筛选过程。

“哪些物质可以提供生长因子？我们想到了间充质干细胞。但当时并没有来源可靠的可应用于临床治疗的间充质干细胞，甚至都没有能够培养和扩增应用于临床治疗的干细胞的相关标准。于是只能首先应用患者自身骨髓中的单个核细胞进行试验。”胡娅莉回忆，为了保证患者安全，她们制订了非常详细的伦理申请材料和试验预案。

在这次试验中，一共有十几例患者入组，六成以上的患者怀孕。2014年国庆期间，这个令人振奋的消息传出后，患者闻风而至。但是，胡娅莉和她的团队并没有借势而上，而是回到试验设计完善的阶段。

2015年初，中国科学院的第一批能够应用于临床的间充质干细胞获批，在戴建武教授的推动下，又组织20名患者进行了支架＋间充质干细胞修复子宫内膜的临床试验。

转化医学 借力学院与企业

从生长因子到自体骨髓单个核细胞，再到异体间充质干细胞，回望干细胞选择的经历，胡娅莉认为，无论试验多么迫切，确保输入患者体内的干细胞的安全性，是最重要的。在临床试验阶段，将中科院研究生产的干细胞应用于临床，是一种转化医学实践。而在未来，符合临床应用条件的干细胞由符合资质的单位实现量产，作为一种产品应用于临床，实现转化。

“在研究过程中，医务人员需要保证的是，整个试验的质量可控，一项新技术可用于临床需要多中心临床试验，证明该技术的有效性、安全性，但是在整个试验中，每一个环节均需做到标准化、质量可控，这样才能有效完成多中心临床试验。”胡娅莉说。因此，尽管试验结果令人欣喜，但胡娅莉仍然保持冷静，未来我们将更加关注经历试验但没能怀孕的患者，寻找这一人群的特征，从而明晰新技术的适用范围。还将投入更多人力物力到间充质干细胞修复子宫内膜损伤机制的基础研究中。

“其实大部分的科研探索都是以失败告终的，做科研需要耐得住寂寞，守得住原则。”胡娅莉总结道。