专家：H7N9“人传人” 理论上也要11年

【编者按】

据新华社3月29日报道，江苏省、福建省、广东省卫生部门通报，这三个省各新增1例人感染H7N9禽流感确诊病例。福建省28日新确诊的人感染H7N9患者病情较重。27日，广东省惠州市新增1例人感染H7N9禽流感确诊病例。

零星的H7N9感染病例出现，大众神经对此又是一阵紧张。这种紧张始于2013年，2012年冬至2013年春，中国东南部暴发H7N9禽流感疫情。关注大流感暴发的科学界、媒体以及公众，紧张了小半年。2013年冬以来，H7N9禽流感再次侵扰中国。

尽管权威部门发布消息，至今未发现H7N9禽流感“人传人”的案例。但是，社会舆论普遍开始担心：这一病毒能否会在环境中发生突变，获得“人传人”的能力？这个过程需要多长时间？

对此，电子科技大学·四川省人民医院创伤代谢组多学科实验室的江华课题组，基于分子进化生物学基本原理，在国际上首次建立了一种计算策略，从分子进化的角度测算H7N9病毒通过基因突变获得“人传人”能力所需的时间。

目前，这一研究的相关论文，已于2014年3月26日发表在国际知名科学期刊《公共科学图书馆杂志》（PLOS ONE）上。

2013年春，中国东南部暴发的H7N9禽流感疫情，让关注大流感暴发的科学界同行、媒体以及公众，都屏住了呼吸。由于人感染H7N9后病死率极高——超过20%，这让所有人都深感忧虑。

对于狰狞面目的H7N9病毒，社会舆论担心：它能否因基因突变、重组等途径，获得人际传播能力？如果存在这种可能性，那么平均来说，需要多长时间？

在已报道H7N9感染案例中，患者均存在直接的禽类接触史，尚无人传人的确凿证据。此外，对H7N9病毒基因测序的结果也表明：当前，它的基因序列与已经研究清楚的、经典的人传人禽流感病毒基因序列存在很大差异。

不过，2013年冬天开始的新一轮H7N9患者个案的暴发，再次让人提心吊胆。

H7N9病毒传染给人的概率极低

研究发现，H7N9并不是一种新病毒，此前早已经出现。而且，考虑到人与禽类广泛接触，H7N9病毒传染给人的概率实际上是极低的。

不可否认，染病的人越多，病毒获得人传人能力的可能性就越大。有时候，科学家们确实会发现某些流感病毒株似乎已经具备了“非常接近”人际传播能力。

但是，迄今为止，科学家们还从来没有亲眼目睹过，一种病毒株，首先在禽间传染，然后转变为禽人传染，最后又逐渐转变为人际传染。这样的典型过程从来就没有过记录。反倒是，一些原本只在动物间传播的病毒，似乎一夜之间就很快具有了人传人的能力。

我们课题组对H7N9病毒株进行系统生物学研究时，首先发现了一个重要线索，即：2013年出现的可感染人的H7N9禽流感病毒，其两个关键基因早已在别的禽类中突变为可感染人的状态了。

这两个基因分别编码了对病毒传染性具有重要意义的两种蛋白质：血凝素和神经氨酸酶。其中，血凝素（H7）负责和动物的呼吸道上皮细胞结合，帮助病毒进入细胞，该基因在2010年的湖南潜鸭（一种野生水鸟）中就已经突变，获得感染人类细胞的能力；神经氨酸酶（N9）帮助病毒的后代逃离宿主细胞，以便感染新的宿主细胞，甚至在2000年时，在南昌的家鸭体内，就已经成功突变了。

这些发现表明，现在流行的H7N9也许并非是一种新病毒，早已经存在，早就在四处传播。而且，回顾最初在中国浙江发现的病例，必须承认，那实在是相当偶然的一个病例。到目前为止，已报告的数据显示，共约百人被感染，数十人死亡。虽然患病后病死率极高，然而考虑到中国是一个拥有14亿人口，城市人口超过7亿人，大多数城市居民非常喜欢在菜市场购买活禽，每天有难以计数的人禽接触，被感染的人实际上是极少的。

综合考虑，当前的发病频率表明，H7N9病毒传染给人的概率实际上是极低的。

H7N9基因突变可“人传人”，这需要多长时间？

计算分子进化生物学的研究表明，理论上，现有的H7N9病毒，如果仅仅通过基因突变来获得人传人的能力，那它平均需要大约11年的时间。

不过，这并不表明，我们可以掉以轻心。我们必须考虑一个根本问题：这样散发的、具有禽传人能力的病毒，它究竟有多大的可能经由基因突变，获得人际传播能力。

其实，可以用此前发现的、同样具有禽人传播能力的H5N1做个对比。1997年，中国香港首先报道发现H5N1禽传人病例，至今已有17年时间。但是，迄今为止，没有任何迹象显示，H5N1已经完成了人际传播的突变，以至于会引发一场H5N1大流感。

那么H7N9又如何呢？它有可能会成为未来大流感的主角吗？

我们课题组发现，H7N9病毒的基因序列相对保守，在几个月的时间内，仅2个~3个碱基发生了突变。基于此，课题组将H7N9病毒的基因与2005年在昆明发现的一株可人传人的H2N3病毒的基因，进行了对比筛选。在此基础上，课题组建立了一个分子进化模型，并利用已有数据对H7N9病毒的突变速度进行了估计。结果发现，现有的H7N9病毒，如果仅仅通过基因突变来获得人传人的能力，平均需要大约11年的时间。

必须指出的是，病毒的突变本身是没有方向性的。某些病毒株通过突变获得人传播人能力的同时，其传播能力和致病能力也在不断发生改变。因此，我们很难预测病毒在获得人际传播能力之后的致病性。病毒也许会造成1918年那样的全球流感暴发，死亡数千万人；也许只是会导致类似2006年1月出现在美国的H3N2禽流感疫情，病毒传播速度快，感染人数多，但是死亡人数相对较少。

我们这项研究的另一个重要意义在于，这是国际上第一个从计算分子进化生物学的角度来考虑禽流感人际传播的研究。

另外，此前某些科学家观察到，流感大流行存在神秘的“十一年间隔”，例如：2006年，JWK、Yeung等人就曾经提出，每隔十一年左右就会有一次流感病毒暴发，他们把这种周期性和太阳黑子活动联系起来。但我们课题组的研究表明，禽流感人际传播的周期性，很可能仅仅是大规模随机突变的情况下，禽流感病毒从一种传播模式突变到另一种传播模式的平均时间。这与猜想中的太阳黑子关系不大。

周志远 彭谨 江华  电子科技大学附属医院·四川省人民医院创伤代谢组多学科实验室