上海六院新成果：膳食补充抗性淀粉可调节肠道菌群治疗非酒精性脂肪性肝病

2023年9月5日，国际代谢领域权威期刊《Cell Metabolism》以封面文章刊发了上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病重点实验室的研究成果“Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations”（DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.002）。并配发同期专家述评“Vive la resistant starch: A potential treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”（DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.004）。研究结果发现，膳食中补充抗性淀粉可以通过调节肠道菌群及其代谢物降低肝内脂质沉积和减轻炎症，是代谢相关脂肪性肝炎的潜在治疗方法。上海交通大学医学院附属第六人民医院为本研究第一和通讯单位。

据估计，目前全球有30%的人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），不仅可能发展为严重的慢性肝病，还可导致2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等肝外疾病，造成沉重的卫生经济负担。NAFLD并非是以往认为的良性疾病，不同组织学分期的NAFLD均显著增加患者的死亡率，即使是单纯性脂肪肝也会增加71%的全因死亡率。然而，迄今为止，NAFLD仍缺乏获批的治疗药物，迫切需要探索有效的干预策略。

抗性淀粉（Resistant starch, RS）于1982年被发现，无法在小肠中被消化，可在结肠中发酵，是存在于青香蕉、冷却米饭、全谷物、薯类、豆类等天然食物中的益生元。但是随着现代碾磨和食品加工工艺的改变，精加工食品的摄入增加，抗性淀粉在日常饮食中的含量日益下降。既往研究发现，NAFLD是一种与肠道微生物群密切相关的疾病，这促使研究者开始探索通过调节肠道微生物群改善NAFLD的干预措施。2019年，Jeffrey I. Gordon教授在其文章中提出了微生物组导向型食品（MDF）的概念，意为可以引起微生物群特异性变化而改善宿主代谢健康的食品。抗性淀粉为天然食物中的成分，已被发现可影响肠道菌群组成，其作为微生物组导向型食品或许具有治疗NAFLD的潜力。

本文作为封面文章发表在2023年9月期《Cell Metabolism》杂志

针对以上问题，贾伟平和李华婷团队首先在NAFLD患者中开展了一项为期4个月的随机、双盲、平行对照临床试验。筛选出200名NAFLD受试者，随机分成两组，分别接受抗性淀粉干预（40g/天）和等能量的对照淀粉干预。试验期间，由营养师为受试者制定一日三餐平衡膳食食谱，并全程提供饮食咨询和营养跟踪，指导受试者填写饮食记录达到精准的营养管理。除了人体测量学和临床生化指标外，在干预前后均使用磁共振波谱学检查对受试者肝脏甘油三酯含量进行精确定量，用标准餐耐量试验评估受试者糖调节稳态变化情况。干预后发现，相对于对照组，抗性淀粉干预可显著降低肝内甘油三酯含量，绝对降幅为9.08%，相对降低39.42%，且改善作用独立于体重的降低，在校正体重变化后，肝内甘油三酯含量绝对降幅为5.89%，相对降低24.3%，效果依然显著。此外，代表肝脏损伤程度的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶以及NAFLD生物标志物成纤维细胞生长因子21、细胞角蛋白18水平在抗性淀粉治疗组均显著降低，血脂谱、胰岛素抵抗状况、全身炎症水平等在抗性淀粉治疗组均显著改善。

随后，与德国莱布尼茨汉斯诺尔研究所（Leibniz-HKI） Gianni Panagiotou教授团队和中国科学院大连化学物理研究所许国旺教授团队合作，开展系统生物学分析和代谢组学分析，从多组学层面全面分析肠道微生物和代谢物的改变以探索抗性淀粉改善NAFLD的潜在机制，发现Bacteroides stercoris细菌和支链氨基酸可能是抗性淀粉发挥作用的关键细菌和关键代谢物，其降低与NAFLD临床指标的改善呈正相关，且Bacteroides stercoris细菌驱动了支链氨基酸与肝内脂肪含量的关联。

该研究进一步通过人-鼠粪便菌群移植、单菌干预实验和体外实验进一步对抗性淀粉引起的肠道微生物变化，尤其是关键菌Bacteroides stercoris和关键代谢物支链氨基酸进行因果关系验证，并证明了抗性淀粉对肠道菌群整体组成产生的有益改变与NAFLD改善之间具有因果关系，且关键功能Bacteroides stercoris可通过增加支链氨基酸的产生从而加重肝内脂肪累积。

研究图文摘要

在全球195个国家和地区中，中国因饮食结构造成的死亡率和疾病负担占比在世界人口前20大国中均位列前三，不良饮食结构包括全谷物、蔬菜和水果的摄入不足。在NAFLD的早期阶段及时和适当的生活方式干预（如饮食结构的改变和运动）可以逆转肝脏病理改变，减少其发展到难以控制的肝内肝外疾病阶段的可能性，且能大幅降低未来的医疗成本。本项研究首次通过随机双盲对照临床试验证明膳食中补充抗性淀粉可能成为治疗NAFLD的新策略，并揭示其作用通过改变肠道菌群组成和功能实现，关键功能菌Bacteroides stercoris被抗性淀粉抑制而减少肠源性BCAA产生，改善肝脏脂质代谢。这项研究从随机双盲对照临床试验，到鉴定与之相关的微生物，到建立微生物及其产物和宿主表型之间因果关系，给出了微生物相关疾病机制和干预研究的完整证据链，有助于进一步理解NAFLD的发病机制，为NAFLD的治疗提供了一种有效、经济且可持续的生活方式干预模式，也为开发诸如微生物组导向型食品等基于微生物组的NAFLD创新疗法提供了新思路。

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