瑞金医院：刘建民教授在骨代谢研究领域中有新发现！

论文题目：BMP9 reduces age-related bone loss in mice byinhibiting osteoblast senescence through Smad1-Stat1-P21 axis

论文来源：Cell Death Discovery.  2022; 8: 254

老年性骨质疏松症的特征是骨微环境中衰老的成骨细胞积聚，成骨分化显著减少。清除衰老细胞有助于改善老龄小鼠的骨形成。骨形态发生蛋白9（BMP9）是一种由肝脏产生和分泌的多功能蛋白质，据报道可改善雌激素戒断引起的骨质疏松症。然而，BMP9的作用机制尚未完全阐明，其对老年骨质疏松症的作用也未见报道。这项研究表明，BMP9显著增加老年小鼠的骨量，并改善骨生物力学特性。此外，BMP9降低了骨微环境中衰老基因的表达，同时降低了与衰老相关的分泌表型（SASP），如Ccl5、Mmp9、Hmgb1、Nfkb1和Vcam1。在体外，Bmp9治疗通过激活Smad1抑制成骨细胞衰老，Smad1抑制Stat1的转录活性，从而抑制P21表达和SASP产生。此外，在体内抑制Smad1信号可以逆转BMP9对Stat1和下游衰老基因的抑制作用，从而消除BMP9对年龄相关骨质疏松症的保护作用。这些发现强调了BMP9通过Smad1-Stat1-P21轴抑制成骨细胞衰老，从而减少年龄相关骨丢失的关键作用。该研究成果以《BMP9 reduces age-related bone loss in mice byinhibiting osteoblast senescence through Smad1-Stat1-P21 axis》为题于2022年5月发表于《Cell Death Discovery》。

图释：BMP9激活下游信号SMAD1继而抑制关键因子STAT1的转录活性，下调衰老相关基因P21和多种衰老相关分泌因子表达，抑制成骨细胞衰老，改善年龄相关性骨质流失。

英文摘要：

Age-relatedosteoporosis is characterized by the accumulation of senescent osteoblasticcells in bone microenvironment and significantly reduced osteogenicdifferentiation. Clearing of the senescent cells is helpful to improve boneformation in aged mice. Bone morphogenetic protein 9 (BMP9), a multifunctionalprotein produced and secreted by liver, was reported to improve osteoporosiscaused by estrogen withdrawal. However, the mechanism of BMP9 has not beenfully elucidated, and its effect on senile osteoporosis has not been reported.This study reveals that BMP9 significantly increases bone mass and improvesbone biomechanical properties in aged mice. Furthermore, BMP9 reducesexpression of senescent genes in bone microenvironment, accompanied bydecreased senescence-associated secretory phenotypes (SASPs) such as Ccl5,Mmp9, Hmgb1, Nfkb1, and Vcam1. In vitro, Bmp9 treatment inhibits osteoblastsenescence through activating Smad1, which suppresses the transcriptionalactivity of Stat1, thereby inhibits P21 expression and SASPs production.Furthermore, inhibiting the Smad1 signal in vivo can reverse the inhibitoryeffect of BMP9 on Stat1 and downstream senescent genes, which eliminates theprotection of BMP9 on age-related osteoporosis. These findings highlight thecritical role of BMP9 on reducing age-related bone loss by inhibitingosteoblast senescence through Smad1-Stat1-P21 axis.

主要研究创新：

在本研究中，我们试图研究BMP9对老龄小鼠骨质量和衰老骨微环境的影响。通过RNA测序分析和使用特异性激活剂和抑制剂的拯救实验，评估衰老成骨细胞的确切机制。我们的研究结果可能会扩大我们对BMP9功能的理解，并为老年性骨质疏松症的治疗提供新的视角。

学术价值和社会贡献：

我们的工作强调了BMP9通过抑制骨微环境中的衰老，在减少与年龄相关的骨丢失和改善骨质量方面的关键作用。BMP9的抗衰老作用是通过下游Smad1实现的，Smad1抑制Stat1的转录活性，导致衰老成骨细胞中P21和SASP的表达降低。我们的发现不仅为骨质疏松症的抗衰老治疗提供了理论支持，而且丰富了BMP9作为未来转化医学的治疗价值。

论文第一作者：徐静尊，上海交通大学医学院，在读研究生，研究方向为骨代谢疾病的基础和临床研究

论文通讯作者：

赵红燕，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任医师，研究方向为骨代谢的临床和基础研究。

刘建民，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任医师，研究方向为骨代谢的临床和基础研究。