与肺癌的斗争：EGFR TKI耐药后，何去何从？现代医学如何应对？

嘉议肿瘤秦一丹

有关肺癌治疗的各种靶向药物和免疫药物，其中，"表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）”可谓肺癌的明星靶向治疗药物，该类药物的出现使得肺癌5年生存不再是“梦”。

但接下来，EGFR TKI耐药，又成为了肺癌治疗道路上的下一个难题，为何EGFR TKI会发生耐药，耐药后该如何应对？本期，“嘉议肿瘤”公众号将与大家继续分享相关信息，内容转载自“一嘉医课（J-Academy）”。

  • 新的基因突变来了，患者耐药了

针对EGFR基因这个靶点的靶向药叫做EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，即TKI），这名字不但难说难记还很难用键盘打出来，所以下文将统称它们为EGFR TKI。目前上市的，已有三代了。每一代都是好药，为患者带来了很大福音，第四代也在临床研发中。

然而，每一代都不可避免的会有耐药的问题。癌细胞总能造作出新的基因突变，从而逃逸药物管制，然后开始反扑，现代医学也因此不断研发新一代的EGFR TKI前去迎战。

面对一代和二代EGFR TKI，在超过50%的情况下，癌细胞只采取了产生单个新突变的逃逸反扑方案，这个突变就是EGFR T790M。专门为了压制它而生的第三代EGFR TKI，奥希替尼，不仅疗效更好、副作用更小，突破脑血屏障的能力也大幅提高，在脑部出现转移病灶的情况下，它毫无疑问是更好的治疗方案。然而EGFR TKI一代比一代好，癌细胞的反扑却也一次比一次更猛烈。

当患者使用奥希替尼作为一线治疗方案产生耐药时，新出现的基因突变大量脱靶，只有很小一部分依然在EGFR基因的靶点内（图1中的紫色部分），其中EGFR G724S是唯一确定的靶向突变。

而当患者在使用一代或二代药物后（大部分已有EGFR T790M突变）再使用奥希替尼产生耐药时，可以看到耐药机制的分布有所不同（图2）。新出现的基因突变在EGFR基因靶点内的比例增高（图2中的紫色部分），其中最常见的是EGFR C797S突变。

虽然上图中分析的患者群体数量并不是很大（总共62人），但这两年来，奥希替尼耐药机制的问题已经是公认的挑战。还有研究发现，奥希替尼耐药后产生的新基因突变和患者在使用药物之前就已有的基因突变之间有特定的联系（Brown et al. Clin Cancer Res 2019; Starrett et al. Cancer Res 2020; Schoenfeld et al. Clin Cancer Res 2020）。

•有EGFR 19号外显子缺失突变的患者在奥希替尼耐药后更经常出现EGFR  C797S突变；

•奥希替尼耐药后，EGFR L718V/Q突变只出现在之前有EGFR  L858R突变的患者身上；

•奥希替尼耐药后，EGFR G724S更经常出现在之前有某些特定的EGFR 19号外显子缺失突变（E746_S752>V；S752_I759del；L747_S752del；E746_S752>I）的患者身上。

所幸针对奥希替尼耐药，也并非一筹莫展。除了正在临床研发的第四代药物，也可以从目前已有的药物中选择。譬如说，如果患者经再次基因检测显示没有T790M突变，可使用一代或二代EGFR TKI，也可以考虑和三代一起使用，但需要注意药物毒性。除此之外，依据情况，EGFR TKI和EGFR抗体药物的联合使用也是可行方案。有时奥希替尼的耐药机制是因为出现了新的融合基因突变，那么如果该融合基因突变有靶向药物，就可以和EGFR靶向药物联合使用。

  • 肺腺癌居然变成小细胞癌了

无论是使用哪一代EGFR TKI，在为期17.8个月（中位数）的治疗之后，都有3~4%的肺腺癌患者会转化成小细胞肺癌（Yu et al. ClinCan Res 2013; Schoenfeld et al. Clin Cancer Res 2020)。目前有三种潜在模型来解释这种小细胞转化：

•患者的肿瘤在诊断初始就混合了肺腺癌细胞和小细胞，在EGFR TKI治疗的过程中，对EGFR TKI不敏感的小细胞逐渐变成了主力军。

•患者的肿瘤在诊断初始含有癌症干细胞，它们最后变成了小细胞。

•谱系可塑性，即细胞拥有逃避终末分化状态的能力，可以从一种细胞组织形态转化成另外一种。

由于在转化成小细胞之后，癌细胞依然保留了原先肺腺癌的EGFR基因突变，所以目前认为谱系可塑性是造成转化的主要原因。而驱动这种转化的原因，虽然还不是十分明确，但也有一些医学线索，譬如说压力、表观遗传修饰、肿瘤微环境、以及某些特定的基因突变。

经研究发现，EGFR/TP53/RB1基因的三重突变可以让患者转化成小细胞肺癌的相对风险提高 42.8 倍（Lee et al. J Clin Oncol 2017; Offin et al. J Thoracic Oncology 2019）。有些有KRAS/LKB1基因的双重突变的患者也有一定小细胞转化的危险。小细胞转化之后的治疗方案目前是以化疗为主（Platinum/etoposide, Taxane），可以考虑继续使用EGFR TKI，但免疫药物被发现不能让患者获益（Marcoux et al. J Clin Oncol 2018）。

如果现代医学想在未来能够更好的应对小细胞转化，则需要对小细胞转化的高危患者群及时进行治疗干预。目前已有临床试验（NCT03567642）在研究拥有EGFR/TP3/RB1三重突变的患者是否能够通过EGFR TKI和小细胞化疗的联合疗法有效阻止小细胞转化。同时，需要更多前瞻性的临床试验寻找到更有效的治疗方案。在此之上，也需要更多的基础研究看是否能够通过表观遗传修饰因子或转录调控来延缓甚至是逆转小细胞转化。

  • 面对癌细胞不断翻新的耐药新战术，现代医学如何应对？

除了开发新药物之外，目前也在不断寻找更巧妙的联合治疗方案。

1. EGFR TKI和血管内皮生长因子抗体（Vascular Endothelial Growth Factor inhibitor，即VEGF抗体）

（注：VEGF抗体是一种能够阻止肿瘤形成新血管的药物，目标是让癌细胞因缺血而死亡）

•厄洛替尼（一代EGFR TKI）和贝伐单抗（VEGF抗体）在2期和3期的临床试验中被证明对无进展生存期有益，但对总生存期无益。

•厄洛替尼和雷莫芦单抗（VEGF抗体）在RELAY 3期的临床试验中被证明对无进展生存期有益，总生存期数据暂无。

•奥希替尼和贝伐单抗作为耐药后的非一线治疗被证明对无进展生存期和总生存期无益，作为一线治疗的效果正在研究中。

2. EGFR TKI和化疗

在一线治疗中除了使用EGFR TKI之外，加入化疗主要是为了根除在 EGFR TKI 单一疗法中存活的对EGFR TKI不敏感的癌细胞群体，从而延缓耐药期，并在整个疾病的过程中对癌细胞有更好的控制，让患者达到更长的总生存期。然而由于化疗对患者身体和心理上的双重压力，现代医学还是希望能够通过生物标志物来筛选出真正能从这种联合疗法中获益的患者。

目前广受期待的一种筛选手段是在患者接受奥希替尼治疗的3周或6周后，通过液体活检来查看血液中是否持续存在EGFR ctDNA，如果是，则判断该患者对EGFR TKI响应率有限，从而很有可能从EGFR TKI和化疗的联合疗法中获益（Yu JAMA Onc 2020; Zhou PASCO 2020）。目前奥希替尼和化疗作为一线治疗的联合治疗方案正在临床试验中（FLAURA 2）。

同时，还有上文提到的拥有EGFR/TP53/RB1三重突变的小细胞转化高危患者群，也很有可能从联合疗法中获益。

3. 两种靶向药物的联合

•奥希替尼和达克替尼的双打来提前预防彼此已知的耐药靶点（奥希替尼预防EGFR T790M; 达克替尼预防EGFR C797S, G724S, L718V）（Poels Nat Comm 2021）。不过这种组合也是有局限性的，可能只有少数患者可以获益。前文已经提到过，奥希替尼的耐药机制中新基因突变大概率会脱靶。

•拉泽替尼（三代EGFR TKI）和阿米万单抗（EGFR抗体）可能会对未经选择的奥希替尼耐药患者有效。它目前作为一线治疗方案和奥希替尼耐药后的治疗方案的疗效都在临床试验中（MARIPOSA; CHRYSALIS）。