鼻咽癌放疗的“减法”探索：马骏教授发表里程碑式研究成果

放射治疗是鼻咽癌的根治手段。由于鼻咽癌颈部淋巴结转移发生率高，既往推荐全颈部预防照射，但放疗相关毒性大。近年来随着影像技术的发展，研究发现鼻咽癌淋巴结转移遵循一定的规律：即先转移至上颈部引流区，再转移至下颈部引流区，而跃级跳跃转移极少；此外，淋巴结转移遵循同侧转移规律，极少发生一侧颈部转移至对侧颈部。

那么，对于鼻咽癌颈淋巴结一侧阴性或者双侧阴性的患者，阴性侧是否不需要全颈部预防照射？近期，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志发表了一项来自中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队的多中心随机III期临床试验，或将带来启示。为此，“嘉议肿瘤”特邀马骏教授团队，与读者分享最新前沿进展。

研究概要

由于鼻咽癌颈部淋巴转移发生率很高，既往推荐全颈部预防照射，但放疗相关毒性发生率较高。近年来，一些回顾性研究探究了对鼻咽癌颈淋巴结阴性侧采用选择性上颈照射的可行性，并发现上颈照射也可以取得与全颈照射相似的生存率。对该类患者采用全颈部照射（WNI）或上颈部照射（UNI），探索和争议不断。

Lancet Oncol杂志近期在线发表的一项来自中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队的多中心随机III期临床试验（NCT02642107）表明，对于N0-N1期的鼻咽癌患者，颈淋巴结阴性侧采用选择性上颈部照射能取得与标准的全颈部照射相似的区域控制率、较少的放疗毒性、以及较好的生活质量。

（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35240053/）

研究结果

446例年龄18~65岁，KPS评分为70~100分，依据第七版UICC/AJCC TNM分期系统分期为N0-1期，未接受治疗的、病理类型为非角化性癌、无远处转移的鼻咽癌患者最终入组，并按1:1随机分配到上颈部照射组（224例）和全颈部照射组（222例）。经过53个月的中位随访时间（四分位间距46-59月），生存分析发现，3年无区域复发生存率在上颈照射组和全颈照射组间相似（97.7%  vs. 96.3%; 非劣效性P值<0.0001）。同样，3年总生存率（99.1%  vs. 96.4%; HR 0.39, P=0.10），无远处转移生存率（94.6%  vs. 93.5%; HR 0.85, P=0.15），无局部复发生存率（97.3%  vs. 95.4%; HR 0.88, P=0.67）在两组间相似。见图1。

图1.UNI组与WNI组患者RRFS、OS、无远处转移生存及无局部复发生存曲线图（依次为图A、B、C和D）

两组间的急性放射相关毒副反应相似，但上颈照射组晚期毒性的发生率比全颈照射组低，包括任何级别的甲状腺功能减退（30% vs. 39%）、皮肤毒性（30% vs. 25%）、吞咽困难（17% vs. 32%）、颈部组织损伤（23% vs. 40%）。治疗期间无患者死亡，治疗后全颈照射组的1例患者死于皮肌炎（非癌症相关原因）。此外，上颈照射组的远期生活质量，包括吞咽功能、总体健康状况、疲劳均较全颈照射组好。

图2. 急性及晚期照射相关毒性

图3. 随访3年较基线的生活质量评分变化

更多思考

随着影像及诊疗技术的不断进步，鼻咽癌5年总生存率高达80%，早期患者可达90%，患者的生活质量显得尤为重要。

基于本研究结果，研究者提出了鼻咽癌个体化颈部照射技术：即对于无颈部淋巴结转移患者，颈部预防照射范围只需要包括双侧上半颈（环状软骨以上），避免了下半颈部的照射，对于单侧颈部淋巴结转移患者，颈部淋巴结结阴性侧预防照射只需要包括该侧上半颈部。

该照射技术减少了下颈部皮肤、气管、食管、甲状腺等重要器官的照射体积，明显减少甲减、吞咽困难、颈部组织损伤等放疗后遗症，提高了患者的生活质量。研究成果将使70%的鼻咽癌患者获益，有望改写临床鼻咽癌的治疗指南，造福广大患者。然而对于一些颈部淋巴转移高危的患者，如单侧N3期的患者，上颈部照射技术是否适用仍有待进一步研究。显然，随着诊疗技术的进步，我们对鼻咽癌侵犯及转移规律更为了解，鼻咽癌的照射范围将不断个体化，以提高患者生活质量。

“凡益之道，与时偕行”：现代实践下，鼻咽癌放疗的个体化“降级”探索

——斯坦福癌症研究所Jacob A Miller教授

同期发表评论文章

（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35240054/）

内容精要

过去二十年来，随着调强放疗（IMRT）、同步放化疗、MRI分期的常规应用，鼻咽癌疗效稳步提升。过去十年间，临床研究主要聚焦于诱导和巩固化疗的升级。在现代治疗模式下，非转移性鼻咽癌患者出现肿瘤复发的比例不到20%。出色的总体疗效也促进了研究者们对个体化治疗方案的探索。

尽管孤立性下颈部转移或复发罕见，但双侧照射（包含咽后、上颈部和下颈部淋巴结）目前仍是鼻咽癌标准治疗。鉴于正常组织豁免照射、降低迟发性毒性反应的潜在需求，降级的选择性淋巴结照射势在必行。

马骏教授团队同期发表于Lancet Oncol的这项研究即是对鼻咽癌放疗覆盖范围进行选择性降级的成功尝试和探索。

基线资料显示，经MRI分期后，入组人群中53%的患者存在单侧颈部淋巴结肿大，27%的患者有孤立性咽后淋巴结肿大，20%的患者无淋巴结转移。同步放化疗前诱导化疗与否分别占比26%和56%。

研究结果表明，未受累颈部选择性上颈照射的3年生存数据（RRFS、OS、无远处转移生存、无局部复发生存）非劣效于全颈照射，在各关键亚组也均一致。446例患者中，仅1例出现下颈部复发，为全颈照射组患者。

正如预期的，上颈照射减少了甲状腺、食管、气管的中位照射剂量，但未减少咽缩肌中位照射剂量。这些剂量方案的改进产生了可测量的毒性反应和生活质量差异：上颈照射减少了迟发性1~2级皮肤萎缩-毛细血管扩张毒性反应、颈部组织损伤、甲状腺功能减退和吞咽困难。甲状腺功能减退的减少主要体现在双侧下颈部均未照射的患者中，吞咽困难减少也是如此。

基线时有75%的患者完成了生活质量问卷调查，3年随访中有80%的患者完成。上颈照射组较全颈照射组患者报告了优越的整体健康状况、情绪、疲乏状态、吞咽情况。这些差异在6个月内就开始观察到，并在随访期间持续。

既往有两项单中心研究评估了上颈照射对于鼻咽癌治疗的价值，一项为单臂II期研究（212例），一项为2013年发表的随机研究（310例）。两项研究中只有1例患者观察到下颈部复发。马骏教授团队的这项研究为该领域贡献了重要的差异化证据，一致采用MRI分期、现代的放疗技术、多中心设计，并允许纳入单侧颈部淋巴结转移的患者，严格分析了毒性反应和生活质量数据。这三项研究均表明，预防性的下颈部照射增加了迟发性毒性反应，但并没有改善疾病控制效果。

需要注意的是，单个研究设计的固有条件决定了其结果的指导价值范围。正如研究者在文中强调的，该研究结果可能不适用于WHO I型鼻咽癌患者、单侧N3期患者以及不适合化疗的人群。

尤为值得肯定的是，该研究团队快速完成了设计如此科学严谨的研究，保证了出色的研究质量，并且是头颈部放疗领域为数不多的随机试验。随着鼻咽癌化疗日益个体化，在不影响肿瘤控制效果的前提下，谨慎地选择低危人群进行降级治疗十分重要。联合应用解剖学分期、血浆EB病毒DNA等生物标志物，或可帮助预后预测，从而指导个体化治疗方案的制订，包括方案强度的升级与降级。

参考文献：

[1]Ling-Long Tang，et al. Lancet Oncol，2022 Feb 28，S1470-2045(22)00058-4. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00058-4. Online ahead of print.

[2] Jacob A Miller，et al. Lancet Oncol，2022 Feb 28，S1470-2045(22)00096-1. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00096-1. Online ahead of print.

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