《血液大咖谈》第六讲，专家详解弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展

淋巴瘤是一组疾病的总称。按照2016年修订第4版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分类，目前已知的淋巴瘤有超过100种病理类型，其诊断与治疗方法不尽相同。为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

前几期的《血液大咖谈》，我们已为大家直播分享了边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等血液系统肿瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供新的参考治疗策略。基于此，本期的《血液大咖谈》，我们非常荣幸邀请到了中国医学科学院肿瘤医院周生余教授作为主席，首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授作为分享嘉宾，于10月18日（周一）15:00-15:30在线直播分享“2021年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的诊治进展”。

图1: 《血液大咖谈》第六期开播

DLBCL新的预后指标研究

王亮教授介绍，IPI是DLBCL最常用的预后分层指标，但在利妥昔单抗时代，其甄别危险分层的能力受限。因此，近年来在IPI的基础上，医学界又逐渐发展出新的预后评分体系，如R-IPI、NCCN- IPI以及唯一包含β-2微球蛋白的GELTAMO-IPI，但这些预后评分对评估高危患者差异的能力尚未得到完全确证。

在2021年的EHA大会上，回顾性GELTAMO研究结果公布。该研究纳入137例接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，评估GELTAMO-IPI评分系统（包含年龄、ECOG评分、LDH水平、疾病分期、β2微球蛋白水平等因素）识别高危DLBCL患者的准确性。GELTAMO评分系统下低危患者的5年OS率达到100%、中低危患者5年OS率为65%、中高危患者5年OS率为51%、高危患者5年OS率为18%（P＜0.001；HR：22.9）。“相比于IPI、R-IPI、NCCN-IPI等评分系统，GELTAMO-IPI评分系统能够更好识别高危DLBCL患者，但是该研究纳入患者数量较少，仍有必要开展后续研究进一步验证该模型识别高危DLBCL患者的准确性。”王亮教授表示。

图2: GELTAMO-IPI研究结果

另外，王亮教授强调，在过去的几年里，基于FDG PET评估的肿瘤总代谢体积（MTV）已被证实是DLBCL的预后因子，可改进患者的风险分类。然而，MTV并没有考虑病变分布的异质性。最近，有学者在DLBCL患者中引入了一种通过FDG PET扫描测量并反映病变扩散的特征——两个病变之间最远的距离（Dmax）。nREMARC研究则探索了PET/CT评估的肿瘤总代谢体积（MTV）和两个病变之间最远距离（SDmax）作为DLBCL预后因素的价值。研究结果显示，高SDmax与DLBCL患者较差的无进展生存期（PFS）和OS相关。该研究结合MTV和SDmax将DLBCL患者分为3个危险组，研究结果显示各危险组的4年PFS率和OS率存在显著差异。该研究还发现，结合MTV、SDmax、ECOG评分（包含高MTV、高SDmax、ECOG评分＞2中任意2个因素）可有效预测DLBCL患者中枢神经系统（CNS）的复发情况。

同时，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测也可有效评估DLBCL患者的预后。北欧淋巴瘤组（NLG）开展的一项II期研究纳入了101例年龄＜65岁的高风险（aaIPI评分2-3分和/或CNS具有高风险因素）DLBCL患者，评估ctDNA检测的预后评估价值。今年EHA大会上公布的该研究结果显示，治疗前ctDNA高表达的DLBCL患者完全缓解（CR）率更低，疾病进展、复发、死亡风险更高（P=0.0078），治疗后DLBCL患者的微小残留病（MRD）状态与无复发生存相关（P=0.0026）。

而2021 ICML 017研究则探讨了MVED2评分的有效性，该研究分析273例 DLBCL ＞60至80岁患者，RCHOP治疗缓解者随机分配至来那度胺或安慰剂。结果显示，MVED2评分与PFS/OS相关，并有助于鉴别超高危DLBCL患者。2021 EHA EP550研究发现，在DLBCL不同亚型患者中ΔSUVmax＜66与复发显著相关；2021 ICML 018研究发现，高代谢肿瘤体积伴高代谢异质性患者的2年PFS更差；2021 EHA EP517研究表明，I-PET对DLBCL伴MYC重排患者的缓解率预测性较差。

高危DLBCL一线治疗的优化

王亮教授随后就如何优化DLBCL一线治疗策略进行介绍。双表达DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤患者往往预后差，治疗效果不佳。既往研究显示强化化疗方案较RCHOP能提高双表达淋巴瘤（DEL）的PFS，但是OS无获益。那么，强化治疗方案是否是必须的呢？

CD5阳性也是DLBCL患者的高危因素。今年ASCO大会上公布的一项临床研究探索了DA- EPOCH-R方案联合大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）方案治疗CD5+ DLBCL患者的疗效和安全性。长期随访结果显示为，5年PFS率72%，OS率79%，5年CNS复发率为9%。另外，该方案的晚期毒性没有观察到3/4级晚期不良事件和任何级别的心脏事件。因此，该联合方案在CD5+ DLBCL患者中的疗效值得肯定。

图3: DA- EPOCH-R联合HD-MTX治疗结局

遗传学高危DLBCL患者可通过基因亚型指导治疗选择。王亮教授介绍了今年ICML会议上，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队开展的一项II期研究探索了基因亚型指导的R-CHOP+X方案在初治遗传学高危DLBCL患者中的疗效。结果显示，相比于R-CHOP方案，基因亚型指导的R-CHOP+X方案CR率更高（87% vs 66%；P=0.003），12个月PFS率（93% vs 73%）和12个月OS率（96% vs 85%）也更高。因此，基因亚型指导的治疗方案可显著改善高危DLBCL患者的预后，值得进行进一步的探索。

图4: DLBCL分子分型进展

CAR-T及BiTEs在DLBCL中的应用

王亮教授还强调了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法及双特异性T细胞导向疗法——BiTE在DLBCL中的应用。BiTEs，即以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它是采用单链抗体技术，将两个不同抗体的重链及轻链可变区连接在一条多肽链上，并作为活性蛋白在CHO细胞中进行分泌表达。

2019年ASCO大会上公布的ZUMA-1研究，结果显示，对于年龄≥65岁和＜65岁的难治性DLBCL患者，CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel可带来持久缓解，同时安全性可控，其中ORR为83%，CRR为58%，而中位随访4年OS率为44%。这为治疗选择较少的老年DLBCL患者提供了可选的治疗路径。王亮教授介绍，2021年EHA会议上公布了一项小型研究 EP547，结果发现存在结外病变可作为CAR-T治疗的独立阴性预测标记物。但该研究样本量较小，其结果还有待验证。

另外，由于尚无随机临床试验数据显示CAR-T细胞治疗对化疗敏感的PR复发患者更具有优势，现有研究数据仍支持自体造血干细胞移植（auto-HCT）可作为化疗敏感型复发DLBCL患者的标准治疗。ZUMA-7是一项随机、Ⅲ期、开放标签、全球性多中心研究，探索Axi-cel vs.标准治疗作为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗的疗效和安全性。研究结果（截至2021.06.28）显示，中位随访2年，试验达到主要终点EFS，相比标准治疗，风险降低60%，同时试验也达到了关键性次要终点ORR。ZUMA-7试验是R/R DLBCL二线治疗成功“打响的第一枪”。

auto-HCT是化疗敏感复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的标准治疗方法。Blinatumomab是一个靶向CD19和CD3的双抗，1/期研究显示在R/R DLBCL中的ORR和CRR为40%和20%。Odronextamab是一个CD20/CD3双抗。一项期 Odronextamab剂量递增研究，主要研究终点是评估安全性和剂量限制毒性(DLs)，确定最大耐受剂量(MTD)和推荐P2给药方案(RP2DR)。次要目的包括初步评估抗肿瘤活性。共纳入136例R/RB-NHL患者接受了剂量为0.03-320mg的治疗。结果显示，在可评估的30例患者中，ORR为90%，CRR为70%；CR患者的中位DoR尚未达到；在40个月时，CR患者中81%仍处于CR状态。

图5: Odronextamab治疗r/rNHL——有效性评估

简而言之，新的预后指标层出不穷，细化PET-CT结果、围绕液态活检技术进一步改善DLBCL的预后预测效能。同时，高危DLBCL（DHL，CD5+）预后仍较差，DA-EPOCH-R尚未能改善OS，亟需探索新方案，分子分型指导下的R-CHOP+X或许是新的研究方向。靶向CD19的CAR-T逐步渗透到DLBCL的二线治疗，并尝试改变高危DLBCL一线治疗格局；BiTEs同样在复发难治及老年DLBCL中显示出良好的活性及安全性。

周生余主席点评

本次课程分享结束后，周生余主席总结道，今年的三大会议（ASCO、EHA、ICML）都有许多重磅研究发布。虽然目前DLBCL的治疗仍存在一定挑战，但众多新药、新疗法已在DLBCL的治疗中展现出可观的疗效和安全性，如国产药物瑞帕妥单抗等。“期待未来有更多的临床研究能够进一步验证这些新药、新疗法的疗效和安全性，同时发掘更好的药物和治疗方案，为DLBCL患者带来更多治疗选择，改善DLBCL患者的预后。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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