国内专家：阿尔兹海默病新药为附条件上市，疗效若不确切或被退市

时隔近20年，美国食品药品监督管理局（FDA）于6月7日批准了一款治疗阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）的新药阿杜卡努单抗（aducanumab），品牌名为Aduhelm。在美国所有已批准用于AD的疗法中，这是第一款也是目前唯一一款治疗阿尔兹海默病本身，而不是仅缓解阿尔兹海默病症状如焦虑、失眠的药物。

消息一经公布，便引起了国际社会的广泛讨论，有人为之欢呼，也有人敲响警钟。

FDA独立咨询委员会（Independent Advisory Committee）和部分医学专家认为，就Aduhelm的有效性而言，目前尚无有力证据证明该药可以通过审批，进入市场。

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获批新药究竟为何方“神圣”？

Aduhelm由美国渤健（Biogen）公司和日本制药公司卫材（Eisai）联合研发，是一款静脉注射药物，治疗对象是患有轻度记忆和思维问题的患者，即早期AD患者。渤健和卫材公司声称，使用该药能够减缓这类患者认知能力下降的速度。

副主任医师贾龙飞来自于国内顶尖神经内科专家贾建平领衔的首都医科大学宣武医院神内疾病高创中心，他告诉健康界，阿尔兹海默病的主要病因是大脑中沉积了过多的病理蛋白Aβ，而Aduhelm属于单克隆抗体，其靶点正是这些病理蛋白Aβ。也就是说，理论上，该药物可帮助降解和清除Aβ，这也是该药物的一个基本作用机制。

显然，该款药物与现有的AD治疗药物仅缓解疾病症状有明显不同。但任何新药的价格都不会太低，这款药物也不例外。

据悉，Aduhelm需每月注射一次，患者若批量购买，单次注射价格约为4312美元（约合人民币2.8万元），一年花费高达5.6万美元（约合人民币35.8万元）。患者在用药过程中还需要定期做脑成像，以检测是否出现脑水肿，这期间的检测费用可能达数万美元。

价格如此高昂的药物，其疗效是不是很好？

今年5月，美国临床和经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review）发布的一份报告草案显示，Aduhelm的“试验数据并不充分，不足以得出‘Aduhelm的益处大于危害’或‘Aduhelm确实能够减缓AD病程’的结论”。

这也是该药获批后备受争议之处，医界认为这款新药很可能是“昂贵且无效的”。

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两项试验，两个矛盾的结果

值得注意的是，渤健和卫材公司对该款药物进行了两次三期临床试验，但却得到了互为矛盾的结果。初次试验表明，高剂量的Aduhelm可以稍微缓解阿尔兹海默病患者认知能力下降的问题，而第二次试验则显示，使用Aduhelm没有任何疗效。

导致的结果是，这两次三期临床试验均未完成，便提前结束。因为在试验开始一段时间后，一个独立的数据监测委员会表示，Aduhelm似乎没有显示任何疗效，于是两项试验均于2019年3月提前终止，37%的参与者都未能完成为期78周的试验。

同年10月，该公司宣布，在评估318名参与者的数据之后，它在1项试验中发现了积极的数据。数据表明，注射最高剂量的组别数据显示，Aduhelm有效减缓了认知能力的下降，达22%，且预计将在18个月内持续减缓4个月。

根据统计学数据，其他组别，包括高剂量、低剂量、最低剂量和安慰剂共4组的数据显示，Aduhelm没有带来任何显著改善。

对此，渤健和卫材公司解释称，现有AD治疗药物如此之少，因此1次积极的试验结果、1次小型安全试验以及Aduhelm对于AD中关键蛋白的攻击能力，应该足以证明此次审批的合理性。

其中所说的关键蛋白就是AD患者脑部的淀粉样蛋白斑块。美国部分专家表示，此前已经出现了许多同样针对淀粉样蛋白斑块的药物，但均没有减缓AD患者的病程。淀粉样蛋白斑块疗法理论虽然长期存在，但终究还没有得到证实。如果Aduhelm确实有效，反而能佐证这一理论。

妙佑医疗国际（Mayo Clinic）临床神经学专家大卫·克诺普曼（David Knopman）是其中一项试验的主要研究人员，他表示：“一个积极结果，一个消极结果，我认为不需要统计学博士来告诉我们，我们也能知道Aduhelm的疗效是不确定的。”

FDA咨询委员会成员、约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）内科医生、流行病学家和药物安全和有效性专家G.凯勒·亚历山大（G. Caleb Alexander）认为，该公司利用事后分析来解释数据，“这就像德州神枪手谬误——先射击，再画靶”。

既然如此，为何这款新药还能通过美国FDA的审批？

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全球每年新增千万病例，治疗药物需求迫切

首先，需要明确的是这款药物审批上市的途径。

Aduhelm的上市途径是美国一项特有的政策——加速审批通道（Accelerated Approval，AA），也就是通常所理解的绿色通道，属于附条件上市。一般而言，FDA需要遵循咨询委员会的建议，即获得两项令人信服的研究结果才能通过一款新药的审批。当然也有例外，即针对尤其缺乏治疗方法的严重疾病，如阿尔兹海默病。

简单来说，AA途径就像一份合约：如果后续研究证明，已通过审批的药物并不能延长患者预期寿命，也无法改善病情，审批就会被撤销。

实际上，FDA也意识到Aduhelm的临床试验数据并不完整，因此要求该公司在该药上市后须进行四期验证性临床试验。也就是说，若Aduhelm没有通过四期验证性临床试验，FDA会对其作退市处理。

贾龙飞认为，虽然该药物在经过美国FDA审批的过程当中经历了曲折，但最终仍然通过了审批，这说明美国FDA认为该药物对AD是有治疗作用的。“同时，FDA保持着严谨的态度，要求该药上市后再进行临床试验证明其有效性，这其实是一种附条件的批准上市，这在国际药物审批流程中较为罕见。”

在贾龙飞看来，快速获得审批的其中一个很重要原因是阿尔兹海默病的发病率和患者人数都呈现逐年上升的趋势，市场和患者对AD的治疗药物需求都十分迫切。

根据世界卫生组织2020年更新的数据，目前在全球范围内，约有5000万人患有阿尔兹海默病，且每年新增近1000万病例。预估60岁及以上的一般人群中患阿尔兹海默病的比例为5%至8%之间，预计2030年全球阿尔兹海默病患者总人数将达到8200万，2050年将达到1.52亿。

此外，在研药物上市需要相当长的时间。以美国来说，据外媒报道，美国目前已有的几款可能比Aduhelm更有效的药物，均处于临床试验阶段，至少要等三、四年才有可能获得FDA的审批。这对于阿尔兹海默病患者及其家属而言，是漫长而煎熬的等待。

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多一个治疗选择，多一个治愈机会

与医界多数专家的怀疑态度不同，神经病学主任兼巴特勒医院（Butler Hospital）记忆与衰老项目主管斯蒂芬·萨洛维（Stephen Salloway）支持该药物的审批上市，“数据确实有问题，我理解人们的担忧，但FDA显然也很为难。我倾向于为患者提供多种治疗选择。”

在安全评估试验和三期临床试验中，萨洛维负责17名参与者，其中有10名在试验后数年保持了相对稳定的认知能力，另外7名参与者的认知能力下降速度如常。

“Aduhelm并不是对每一位患者都有效，但试验结果证实确实有人获得了较好的疗效。”萨洛维说道。

南加州大学（University of Southern California）阿尔兹海默病疾病中心（California Alzheimer’s Disease Center）主任郎·施耐德（Lon Schneider）表示，评估Aduhelm有效性的其中一个难点，在于对早期AD患者而言，不论是否服药，其认知能力的下降速度都较为缓慢。

美国部分专家表示，在一项满分18分的记忆力、问题解决能力以及生活能力的评分测试中，该药能为患者带来的改善程度仅占0.39分。但支持者及许多AD患者认为，即使只是稍稍减缓病情恶化的进程，也有意义。

美国阿尔兹海默病协会（Alzheimer’s Association）首席科学家玛丽亚·卡里略（Maria Carrillo）承认，“试验数据有很多问题”，但一想到AD患者如今残酷的生存现状，该协会还是支持给患者尝试的机会，而不是寄希望于数年之后的某一款药物。

贾龙飞则表示，如果后期临床试验结果证明Aduhelm有效，该药将来就可以作为是一款确定对AD有效的治疗药物。而且基于现在临床上对这款治疗AD药物的需求，它一定会被广泛地推广和使用。

“我相信，如果后续的严格临床试验出现疗效不确切的情况，FDA会对这款药物进行退市处理，这个不存在任何争议。当然，如果证明这款药物是有效的，不管是患者还是FDA还是我们医生，从各个角度来讲，大家都是欢迎的。”

值得一提的是，除药物治疗外，市场认为数字疗法（Digital therapeutics，DTx）或许不失为一种治疗AD的方案。AD的发病机制太过复杂，单靠药物或许无法完全解决问题，因此有人提出，可以将数字疗法（Digital therapeutics，DTx）和药物相结合，即依靠机器算法来帮助医生监测AD患者的认知能力，形成数字生物标志物，从而为其提供个性化的诊疗方案。

DTx既可以与药物制剂联合使用，也可以作为一种独立疗法。例如，根据患者手指的移动速度、完成游戏或任务的时间，甚至通过摄像头识别患者的面部表情，对提供的任务或游戏进行数量和类型上的调整。

专家认为，数字生物标志物为进一步了解阿尔兹海默病，并对其进行治疗提供了新的可能。

参考资料：

1. ABC News: FDA approves much-debated Alzheimer’s drug panned by experts

2. The New York Times: F.D.A. Approves Alzheimer’s Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works

3. The New York Times: Alzheimer’s Drug Poses a Dilemma for the F.D.A.

4. CNN: In controversial decision, FDA approves first new Alzheimer's disease drug in nearly 20 years

5. WHO: Dementia