梁爱斌教授：CAR-T细胞治疗毒副反应多，如何各个击破？

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗术是近年来备受瞩目的一种新兴的肿瘤治疗技术，在肿瘤的治疗上尤其是在血液性肿瘤如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等疾病的治疗中取得了骄人的成绩。

研究数据显示，CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病可获得83%~100%的客观缓解率，完全缓解率可达75%~100%，而对霍奇金淋巴瘤可取得52%~82%的客观缓解率，完全缓解率达32~54%。2017年，美国FDA已经批准了两款CAR-T细胞产品上市，分别用于复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤的治疗。

与此同时，CAR-T细胞对实体瘤的攻克工作也在稳步推进中。一边是CAR-T技术发展的形势一片大好，另一边则是CAR-T细胞治疗时如影随行的一些毒副反应。

如何防治CAR-T细胞治疗时产生的并发症，让其在临床上得到更加广泛的应用？针对这个问题，来自同济大学附属同济医院的梁爱斌教授在首届中国血液学科发展大会上围绕CAR-T细胞的并发症及其防治做了精彩的报告。

CRS：托珠单抗治疗效果拔群

梁爱斌教授指出，CAR-T细胞疗法导致的毒副反应表现形式多种多样，可以分为急性毒性和慢性毒性两大类。急性毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T细胞相关神经毒性（CRES）、肿瘤细胞溶解症（TLS）、噬血综合征（HLH/MAS

）等，慢性毒性包括持续血小板或白细胞减少、感染、低免疫球蛋白血症、乙肝病毒激活等。

在急性毒性反应当中，最常见的就是CRS，又称为细胞因子风暴，CRS的本质是过激的免疫反应，CAR-T细胞输注至患者体内后，识别表达抗原的靶细胞，导致T细胞被大量活化、增殖，杀伤靶细胞并且释放大量细胞因子，并出现以发热、低血压和低血氧为特征的临床症状。

梁爱斌教授介绍，CAR-T细胞引起的脏器毒副反应具有一定的时间节律性，在临床用药过程中，要注意总结规律：“患者在第几天可能会出现什么样的脏器功能异常是有规律可循的，而摸清规律，提前进行干预，可以把患者的毒副反应降到最低。”

CRS不仅会影响CAR-T细胞的疗效，也会对患者的生存造成影响，最终的结局与CRS的严重程度相关。梁爱斌教授表示，根据他们前期试验的结果，1~2级的轻度CRS对提高患者的生存率具有正面的意义，而严重的CRS则会对患者的生存造成恶劣的影响。

因为IL-6是引发早期CRS的主导细胞因子，所以IL-6抑制剂托珠单抗对CRS具有良好的治疗效果。对于临床上怀疑有CRS可能性的患者，应当尽早使用托珠单抗，甚至可以预防性地使用托珠单抗，降低患者的CRS，保护患者免受CRS带来的损害。

除此之外，还有一些文献表明，其他的一些药物，例如JAK通路抑制剂、GM-CSF抑制剂、TNF-α阻断剂、mTOR抑制剂等也都对严重的CRS具有一定的治疗效果，在临床上可根据实际情况酌情使用。

CRES：肾上腺皮质激素最有效

除此之外，CRES也是常见的CAR-T细胞治疗的不良反应。CRES的临床表现有头痛、意识模糊、语言障碍和癫痫等。

与CRS不同，CRES中起主导作用的细胞因子是单核巨噬细胞激活释放的IL-1，而非IL-6所致，因此在这个过程中使用托珠单抗治疗是基本无效的。

梁爱斌教授提醒，在CRES的诊断和评估过程中，一定要妥善使用CARTOX-10量表，因为CRES的临床表现有时比较缓和而且隐秘，但一旦恶化以后进展非常迅速，因此必须予以密切关注，注重早期的预防和评估是管理CRES的重要策略。

根据CRES分级评估的结果进行相应治疗，目前为止，对CRES最有效的方法当属肾上腺皮质激素。根据是否合并CRS相关症状，选择是否联合运用托珠单抗。虽然理论上IL-1拮抗剂应该能够缓解CAR-T所致的中枢神经系统的毒性，但是目前在临床上的使用还并不广泛，不同临床试验的结果也不尽相同。

慢性毒性：形式多样，需密切关注

CAR-T细胞疗法的血液学毒性则是CAR-T细胞慢性毒性中最常见的一种。嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血在CAR-T细胞输注后发生的几率分别为94%、80%和51%。

“约有15%~20%的患者的血液学毒性呈现双相性。”梁爱斌教授指出，一部分患者在血液学指标恢复正常后3~6个月可能再次出现全血细胞的减少，所以要进行密切监测。

一些经过CD19 CAR-T细胞治疗的患者可能会出现持续性血小板减少，可能会导致患者出血风险升高，导致住院时间延长和住院费用增高。还有一些患者治疗后会发生低免疫球蛋白血症，在完全缓解的急性淋巴细胞白血病患者中，发生率为16.7%，而在部分缓解的非霍奇金淋巴瘤患者中，发生率为32%，临床上的处理方法为每隔2~3月注射0.3~0.5g/kg丙种球蛋白。

某些经CAR-T细胞治疗的患者还会发生感染，根据治疗疾病的不同，发生感染的概率不尽相同。急性淋巴细胞白血病患者感染发生比例为30%，而慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤则为20%左右。80%的首次感染发生在细胞输注后10天内，中位时间在6天左右。但随着时间的延长，血细胞减少的患者会再次发生持续超过两周的感染。致病源最多见的为细菌，其次是病毒，最后才是真菌。既往化疗次数越多，CAR-T细胞输注剂量越大，越容易发生感染。

CAR-T治疗的另一毒性来自慢性感染的病毒的激活，在乙型肝炎病毒（HBV）携带者中，这一毒性的发生率高达20%。

“总体来说，CAR-T细胞是非常有效的，但是安全性还需要提高。”梁爱斌教授介绍，现在有很多更为安全的CAR免疫细胞正在进一步研发当中，比如导入自杀基因系统的CAR以及CAR-NK细胞等。CAR-NK细胞的效果并不输于CAR-T细胞，而其毒副反应更小，未来可能会得到更为广泛的应用。