Cell Mol Immunol: 肠道微生物、肝脏免疫和肝脏疾病

背景：

    肠道微生物群是一个复杂的可塑的微生物联合体，与人类的生理有着复杂的联系。肝脏是一个中枢免疫器官，尤其富含先天免疫细胞，并不断暴露于肠道微生物群产生的循环营养物质和内毒素。肠道和肝脏之间微妙的相互作用阻止了对无害抗原的意外免疫激活。研究肠道微生物群和肝脏之间的相互作用有助于了解各种肝脏疾病的病理生理学。从高通量测序(相关性)到机制研究(因果关系)和治疗干预是非常重要的一步。

简介：

2021年1月，来自奥地利因斯布鲁克医科大学的Herbert Tilg教授课题组在Cell Mol Immunol杂志上发表题为“Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases”的综述[1]。本文中，作者综述了肠道微生物群、肝脏免疫以及肠道和肝脏之间的相互作用。此外，本文还对各种肝脏疾病中发现的肠-肝轴损伤进行了综述，重点介绍了酒精相关肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和自身免疫性肝病(AILD)。基于这些临床前研究中越来越多的证据，作者提出肠肝轴为肝病的靶向治疗模式提供新的思路。

主要结果：

肠道微生物组。

肠道微生物群是由细菌、真菌、病毒、古细菌和原生动物组成的密集而多样的微生物群。肠道微生物群包括这些微生物的集合、它们的基因组和特定栖息地的环境因素。随着第一波以细菌为主的肠道菌群研究，对肠道菌群的认识大幅度增加。健康成人肠道细菌以拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)为主，变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)和Verrucomicrobia所占比例较小。到目前为止，肠道和远端器官之间的串扰已经被越来越多的认识到。在生理上，这个不同的联合体已经成为宿主免疫系统和代谢的一个强有力的调节因子。病理上，肠道失调(即肠道微生物群的定性和定量改变)与炎症性肠病(IBD)、1型糖尿病(T1DM)、肥胖、心血管疾病和自闭症等疾病相关。

尽管肠道细菌已经得到了相当多的关注，但人们对肠道相关真菌和病毒的兴趣也越来越大。随着内部转录间隔子(ITS)核糖体测序技术的出现，与真菌相关的研究蓬勃发展。微生物群在宿主免疫系统的诱导、塑造各种免疫细胞的功能多样性和储备中发挥着重要作用。在造血过程中，肠道细菌代谢产物(如短链脂肪酸(SCFAs))可以渗透到循环系统中，然后调节骨髓中的免疫细胞(如树突状细胞(DC)前体)。

肠道微生物和肝脏免疫。

肝脏被认为是一种先天免疫器官，因为它负责在循环中产生大部分的免疫分子，并含有大量的固有先天免疫细胞。在这里，作者重点介绍了最近对那些富集于肝脏的免疫细胞的研究，这些细胞与肠道微生物群有密切的关系。

巨噬细胞。

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在肝脏中，它们包括不同细胞群的亚群，包括常驻库普弗细胞(占体内常驻巨噬细胞总数的80-90%)和募集的单核细胞来源的巨噬细胞。一般情况下，肠源性内毒素，如LPS，通过肝巨噬细胞上表达的TLRs感知，是促进巨噬细胞活化的主要因素之一。生理学上，暴露于LPS可诱导肝巨噬细胞，形成对LPS的耐受性并下调TLRs。病理上，越来越多的证据表明，LPS-TLR轴(特别是TLR4)诱导的肝巨噬细胞过度激活在NAFLD过程中起关键作用。肝脏巨噬细胞对LPS敏感性的增加可能进一步通过脂质(称为脂毒性)介导，通过增强促炎细胞因子的释放、有效免疫细胞的募集和ROS的激活。

NKT细胞。

天然杀伤T细胞(NKT)是一组天然T细胞，它能识别由I型MHC样分子CD1d所呈现的脂质抗原。与其他免疫器官相比，NKT细胞主要存在于肝脏。根据TCR库的多样性，NKT细胞分为两种亚型:I型或不变NKT (iNKT)细胞和II型NKT细胞。患有严重ALD患者肠道菌群的小鼠出现了更严重的肝脏炎症，NKT细胞增多，肠道通透性增强，细菌易位增加。

γδ T细胞。

    γδ T细胞在肝淋巴细胞中以3-5%的频率富集。这组细胞的特征是表达γβ TCRs，识别类似NKT细胞的脂质抗原和刺激后迅速分泌促炎细胞因子，如IL-17A。越来越多的证据表明，γδT细胞在应对入侵的细菌病原体和调节组织损伤。

MAIT细胞。

在一个健康的成年人中，黏膜相关不变T (MAIT)细胞的频率是肝脏中总T细胞的6-15%，作为最丰富的天然样T细胞。典型的，MAITs可以被微生物核黄素(维生素B2)衍生物激活，其中包括5-OP-RU，在MHC类i相关分子(MR1)的背景下提出。在失代偿期肝硬化患者中，麦特细胞在腹水中富集，并对大肠杆菌和促炎细胞因子的刺激表现出增加的功能反应。MAITs可通过诱导抗炎巨噬细胞极化来减轻NAFLD。在AILD中，MAITs受胆汁酸诱导的IL-7调节，促进星状细胞活化，加重疾病进展。

图1：慢性肝病中肝脏和肠道微生物群的相互作用

胆汁酸-微生物群相互作用及相关信号通路。

    BA是肠道肝脏轴的一个经典组成部分。BA参与连接肠肝轴的多个过程。首先，不同BAs的比例影响肠道稳态和免疫系统(在别处有详细的评论)。未结合的BAs比结合的BAs有更强的抗菌活性。与家族性腺瘤息肉病的患者相比,溃疡性结肠炎(UC)患者的石胆酸水平和DCA较低(肠道中最丰富的两个二级BAs)。其次，BAs与免疫细胞具有双向关系。BA可通过多种途径调控调节性T(Treg)细胞，包括干扰VDR，拮抗DCs上表达的受体，激活活性氧(ROS)过程。BA也可以被免疫细胞调节。

ALD患者的肠道微生物特征。

临床前和临床证据支持肠道菌群在ALD中的重要作用。携带严重酒精性肝炎患者粪便移植的无菌小鼠比携带非酒精性肝炎患者粪便移植的无菌小鼠更容易发生乙醇诱导的肝脏炎症(肝脏T淋巴细胞亚群和NKT淋巴细胞数量增加)和肝脏疾病。酒精性疾病和肝病患者的细菌粪便微生物群组成发生变化。这些变化的特征是细菌多样性的减少和一些有益细菌的比例降低，这些有益细菌包括乳酸菌、双歧杆菌、prausnitzii粪杆菌和粘虫阿克曼氏菌。此外，酒精性肝硬化患者中类杆菌科和普氏菌科所占比例较低。酒精性肝炎患者表现出增加的病原体比例，包括Veilonella和粪肠球菌。

肠道微生物群在ALD中的作用。

肠道微生物群如何增加ALD患者的易感性?生物失调诱导的肠道炎症、乙醇代谢的产物乙醛、昼夜节律的变化、肠道胆胆汁酸的改变以及其他可能的代谢物都可能导致肠道屏障的破坏。由于肠道静脉血流入门静脉，肠道微生物产物和代谢产物在我们体内最先到达的器官是肝脏。几种与病原体相关的分子模式受体，如TLRs和NLRs，在肝脏的实质细胞和非实质细胞上表达，并识别革兰氏阳性细菌的成分、脂多糖的脂质A部分、鞭毛蛋白和细菌DNA。一旦库普弗细胞和浸润性巨噬细胞被激活，它们可以产生多种炎症细胞因子和趋化因子，促进疾病进展。肠道微生物群的变化通过不同的机制促进ALD的产生，包括肠道屏障的破坏、毒素的分泌和微生物分子的代谢。酒精相关的生态失调是一个有吸引力的靶标，以减少乙醇诱导的肝脏炎症和肝细胞损伤。

结论和展望：

越来越多的研究表明，肠道和肝脏之间有密切的关系，称为肠道肝轴。它们通过门静脉、胆道和体循环在解剖学和功能上相互联系。肠道和肝脏之间广泛的相互作用体现在特殊的细菌及其代谢产物、肝脏中的免疫细胞和BA信号通路上。病理上，初步的相关研究揭示了不同肝脏疾病(包括ALD、NAFLD、AILD和其他类型肝脏疾病)中不同的微生物群(细菌、真菌和病毒)表型。从人类数据和样本转向动物模型，机制研究是探索潜在的微生物群介导因果关系的第二步。培养组学促进了疾病状态下鉴定的关键微生物成员的功能研究。为了获得肠道肝脏轴的完整图像，多组学提供了高维测量来捕获微生物群和免疫系统的全面轮廓。为了更好地了解发病机制，将环境因素和遗传因素结合起来也成为一种趋势。

肠道肝脏轴的知识的进展促进新的诊断，预后和肝病治疗模式的发展。FMT在预先选择有益微生物成员的基础上进行精确调节，可以在降低风险的同时带来好处。合成生物学(即工程益生菌和人类微生物成员)也提供了一种可持续的治疗方法。噬菌体，以特定的细菌宿主为目标，也显示出作为一种新的治疗方式治疗肝病的疗效。因此，随着肠道微生物组在肝脏疾病中的作用越来越被认识到，我们应该投入更多的努力，将我们现有的肠道肝脏轴的疾病调节作用转化为精心设计的临床试验。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-020-00592-6

参考文献：

[1] Wang R, Tang R, Li B, Ma X, Schnabl B, Tilg H. Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases. Cell Mol Immunol. 2021 Jan;18(1):4-17. doi: 10.1038/s41423-020-00592-6. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33318628.

本文来自生物医学科研之家，作者Doc.Zhu。