Nature子刊：延长寿命的关键遗传途径被发现？
生物医学科研之家A pioneer
导读
动物可以通过激活不同的遗传途径来延长寿命。这种寿命的延长是一个调节过程，依赖于不同组织和环境信号的协调。荷尔蒙在组织和细胞通讯中起着关键作用。因此，它们参与了不同的长寿调节途径，在胰岛素和胰岛素样生长因子中，转化生长因子-β(转化生长因子-β)或达克隆酸(Das)被描述为至少在模式生物秀丽线虫中影响寿命。性腺是一种内分泌组织，它产生类固醇激素来调节生物体的不同生理方面，包括寿命。在线虫中，生殖系消融通过尚未完全了解的机制延长寿命。延长寿命需要几个因素，包括体细胞性腺合成DA，daf16编码的转录因子，与人foxo同源的转录因子，以及编码基因daf-12，nhr-80和nhr-49的核受体。
类固醇激素的经典功能被认为是激活激素受体转录其靶基因。类固醇激素不仅在性腺中产生，也在其他组织中产生。那些在神经系统中产生的物质被称为神经类固醇。神经类固醇除了与激素受体结合外，还通过与神经递质受体的直接相互作用或通过其他机制调节神经传递。
类固醇激素可以被磺基转移酶硫酸化，从而使激素的化学特性发生深刻变化，从而削弱其作为激素受体激活剂的功能。这些硫酸化的荷尔蒙被认为是荷尔蒙的非活性储存库，可以通过荷尔蒙硫酸酶的活性在除去部分硫酸盐后被激活。硫酸化的类固醇激素也可以作为神经类固醇发挥活性，调节神经传递。一些硫酸化的类固醇激素，如脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)，长期以来一直与衰老有关。这种荷尔蒙的水平随着年龄的增长而下降，在与年龄相关的疾病中，如少肌症或阿尔茨海默病(AD)，这引起了人们对其因果关系的猜测。
论文ID
题目：Steroid hormones sulfatase inactivation extends lifespan and ameliorates age-related diseases译名：类固醇激素硫酸酯酶失活可延长寿命并改善与年龄相关的疾病
期刊：NATURE COMMUNICATIONS
IF：12.121
发表时间：2021.1.4
通讯作者单位:巴勃罗·德·奥拉维德大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-020-20269-y
主要内容
揭开支配衰老的基因控制的新元素是提高我们对这一复杂的生物过程的理解和改善人类健康寿命的关键。为此，作者用先前报道的方案分离出线虫耐热突变体7，并鉴定了sul-2基因的一个等位基因pv17，它编码线虫硫酸酯酶家族的三个成员之一。携带sul-2分离的(Pv17)等位基因或空等位基因(Gk187)的蠕虫比野生型活得更长，尽管gk187等位基因与早期死亡率的亚群呈双峰曲线。Pv17等位基因在衰老过程中泵送频率和活动能力的下降与野生型相似或更慢，这表明寿命更健康。硫脂酶是一个大的蛋白质家族，参与不同的生物过程，底物种类繁多。在硫酸酯酶系统发育树中的位置尚不确定，但与哺乳动物的硫酸酯酶相比，sul-2簇更接近于芳基硫酸酯酶型H、F、E、D和类固醇硫酸酯酶C型，后者可能起源于共同的祖先基因。SUL-1和SUL-3属于不同的硫酸酯酶家族。作者推测SUL-2可能通过修饰硫酸化类固醇激素发挥其活性。类固醇激素硫酸酯酶是一种保守的蛋白质，在其他过程中参与刺激激素依赖性癌症的增殖。已经产生了针对这种酶的特定抑制剂，例如STX6410，它已经被用于治疗激素依赖型癌症患者。作者用STX64治疗野生型动物，观察到寿命延长。STX64治疗还复制了其他SUL-2突变表型。STX64不能进一步延长SUL-2缺失突变体的寿命，提示STX64通过抑制SUL-2的硫酸酯酶活性来延长寿命。所有这些数据表明，Sul-2可以作为一种类固醇激素硫酸酯酶，通过改变一种或几种类固醇激素的硫酸化状态来调节长寿。
图一：SUL-2活性降低可延长寿命并提高硫酸化类固醇激素水平
衰老被认为是帕金森、亨廷顿或ADS等神经退行性疾病发病的主要危险因素。这些紊乱是由蛋白质平衡的进行性下降引起的，蛋白质聚集会损害细胞功能，最终导致细胞死亡。生殖系缺陷线虫延缓异位表达的人β-淀粉样蛋白(βA)蛋白毒性引起的症状。作者测试了SUL-2突变或STX64治疗是否改善了线虫神经退行性疾病模型的症状。在线虫帕金森病模型中，肌肉细胞中人类α-synuclein的表达导致年龄依赖性瘫痪，sul-2突变或stx64治疗显著改善了活动能力。SUL-2功能的丧失减少了α-synuclein聚集体的数量，这表明在类固醇硫酸酯酶活性降低的蠕虫中更好地处理蛋白质聚集体。为了进一步测试SUL-2活性降低的神经保护作用，作者测试了一株在多巴胺能神经元中表达α-synuclein的菌株。在这个模型中，绿色荧光蛋白标记的多巴胺能神经元由于α-突触核蛋白毒性而死亡。与对照虫子相比，sul-2突变体一直显示神经元存活率增加，表明类固醇激素硫酸酯酶活性降低具有神经保护作用。所有这些数据表明，抑制sul-2可以保护线虫免受与衰老相关的蛋白毒性。
图二：降低类固醇激素硫酸酶活性可改善线虫的蛋白毒性
总结
在这里，作者发现抑制类固醇硫酸酯酶可以增加硫酸化荷尔蒙的百分比，从而延长寿命，改善与蛋白聚集性疾病相关的症状。这种寿命的增加主要依赖于由生殖系消融引起的同样的长寿因素。STX64是一种类固醇硫酸酯酶的特异性抑制剂，它的治疗模拟了在突变体中观察到的长寿和蛋白质聚集性疾病的有益效果。有趣的是，STX64治疗还改善了AD哺乳动物模型的认知症状和斑块形成。最后，用硫酸化的C19雄激素而不是非硫酸化的C21孕烯醇酮激素处理观察到的表型，表明抑制SUL-2的有益作用是由于硫酸化的C19类固醇激素的增加，而不是非硫酸化形式的减少。这项工作表明，STX64或硫酸化的C19类固醇激素可能是治疗衰老和/或衰老相关疾病的一种可能。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41467-020-20269-y
参考文献
Lapierre, L. R. & Hansen, M. Lessons from C. elegans: signaling pathways for longevity. Trends Endocrinol. Metab. 23, 637–644 (2012).
本文来自生物医学科研之家，作者A pioneer。
