儿童发育期间维持健康和疾病发展的肠道微生物群

背景

肠道微生物群在儿童发育过程中起着重要作用。儿童期发育是指从出生到青春期结束之间发生的生理、心理和情感的变化。儿童发展可以分为四个不同的阶段：婴儿期、学龄前阶段、儿童中期和青春期。偏离常模可能是疾病发展的早期迹象，无论是营养不良或肥胖、自闭症谱系障碍 (ASD)的社会发育迟缓、食物过敏或哮喘。对于这每一个问题，肠道微生物群因素都尤为显著。肠道微生物群与儿童发育之间的关联为改善健康预防提供了一个独特的机会，也是儿科医学的基石。

环境会影响微生物群的发育 (图1)。虽然关于微生物群在出生前是否通过胎盘的子宫内微生物定植而受到影响的数据存在冲突，但一致认为出生后立即微生物定植的数据显著性增加，其中初始定植由兼性厌氧菌引起，随后是专性厌氧菌。此外，有证据表明，通过脐带血接触细菌和细菌产物会影响儿童喘息的风险，并引发IL-13反应。

图1. 影响儿童期微生物群发育的因素.  为简单起见，该图代表了健康足月母乳喂养婴儿最常见的优势类群，以及可能导致优势类群改变的儿童期事件或暴露事件。对成人肠道微生物群和整个儿童期发育中微生物群的比较表明，肠道微生物群存在一个时间进程。婴儿期的微生物群不如成年期多样且不稳定。婴儿的微生物群取决于许多因素——分娩方式、乳汁消耗、药物暴露和环境。断奶标志着饮食的显著改变，此后变形菌的数量大大减少。在儿童期，多样性增加，稳定性也增加。到青春期，肠道微生物群尚不类似于成人肠道微生物群，但确实显示出向需氧菌和兼性厌氧菌数量总体减少以及厌氧物种同时增加的趋势转变。虽然确切的人数和变化可能尚不清楚，但很明显，环境和生理因素会诱发变化。

人体肠道内的微生物群具有许多重要功能。除了细菌间的交流，这些类群还以许多重要的方式与宿主相互作用。肠道微生物群的功能是提供必需的营养物质，将膳食纤维代谢为短链脂肪酸 (SCFAs)，教育宿主免疫系统，并产生生物活性神经递质，如γ-氨基丁酸 (GABA)、色氨酸代谢产物和组胺。

简介

2020年12月8日，来自美国芝加哥大学儿科的Erika C. Claud及其课题组在Gastroenterology (IF: 17.373)杂志上发表了名为Childhood Development and the Microbiome: The Intestinal Microbiota in Maintenance of Health and Development of Disease During Childhood Development的研究。详细探讨肠道微生物群在膳食纤维代谢为短链脂肪酸 (SCFAs)，教育宿主免疫系统，并产生生物活性神经递质这些方面，以及它们在生物学和儿童疾病中的作用。

主要结果

微生物群与机体生长

肠道微生物群在调节营养能量获取、生长激素信号传导和预防病原体定植等方面发挥着关键作用。有研究指出，肠道微生物群发育紊乱，特别是在出生后的头两年，会影响生长轨迹。肠道微生物群影响体重的机制包括增加膳食能量获得、促进脂肪沉积、改变运动活性、饱腹感效应和全身炎症活化。

既往文献对微生物组和正常体重增加和身长增长参数在早产儿中进行了研究。Lu等人证明了微生物群对生长的重要性，来自良好生长 (按重量计)的早产儿的微生物群转移到无细菌小鼠母鼠，可产生具有良好生长表型的小鼠幼鼠。相反，来自发育不良婴儿的微生物群转移后可产生发育不良的小鼠幼鼠，这种发育不良与炎症增加有关。Yee等人表明，早产儿的微生物群会影响体重增加量和身长，身长改善的婴儿β多样性波动性越高，微生物群成熟度越低。

也有研究调查了肠道微生物群对营养不良和生长不良的影响。单纯饮食干预并没有被证明能有效纠正营养不良中的体重，最近研究还报道了肠道微生物群作为生长轨迹的关键组成部分。在一项对马拉维双生子研究中，发现营养不良的双胞胎有一个异常的微生物群。虽然没有观察到与夸希奥科病一致相关的特定类群，但为了证明微生物群是夸希奥科病的原因，向无菌小鼠移植了受影响的双生子的冷冻粪便，随后出现了显著性体重减轻和代谢变化。一项涉及孟加拉国患有严重急性营养不良 (SAM)儿童的研究发现，220种细菌类群的比例在健康儿童中的比例存在显著性差异。该研究描述了出生后头两年肠道微生物群的发育情况，并将“成熟度指数”归因于按比例代表的分类群。将严重急性营养不良组与健康对照组进行比较时，发现严重急性营养不良儿童的肠道微生物类群持续不成熟。有趣的是，这种不成熟甚至在引入导致暂时体重增加的营养干预后仍持续存在，这表明肠道微生物群的成熟是长期预期生长所必需的。

肠道病毒也可能在生长发育和营养不良中发挥作用。病毒体与婴儿及其肠道细菌微生物群同步发育。在Reyes等人对健康的马拉维双生子的研究中，发现严重急性营养不良双生子的微生物群中存在环状病毒科病毒，但其影响尚不清楚。

中枢神经系统的发育

肠脑轴的存在早已在既往研究中被提出。所提出的信号传导模式是双向的。自上而下的信号来自大脑，通过迷走神经的传入纤维影响胃肠道的运动、感觉和分泌功能。自下而上的信号传导通过传出迷走纤维影响大脑的功能，特别是杏仁体和下视丘。生物活性代谢物由肠道中的微生物群产生，可作为神经递质发挥作用。5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和GABA由肠道微生物产生。无论是在产前还是从出生到青春期，小胶质细胞对神经发育都是不可或缺的。小胶质细胞是存在于中枢神经系统的巨噬细胞，在天然免疫和神经保护、吞噬细胞碎片和突触修剪中发挥重要作用，它们驱动与全身炎症协调的神经炎症。

神经发育与微生物群发育同步进行 (图2)。虽然神经元迁移和神经发生发生发生在胎儿发育期间，但胶质细胞生成、突触形成、髓鞘形成和突触修剪在整个儿童期和成年早期仍在持续进行。整个贯穿儿童期的持续性神经元发育可以被各种因素影响发育轨迹，其中一个因素是肠道微生物群。代谢异常可导致代谢产物谱的改变，从而影响肠神经中枢神经系统信号传导、脑免疫功能、中枢神经系统炎症以及血脑屏障的功能和完整性。

图2. 幼年星形胶质细胞发生期间，神经发育和微生物群发育平行，始于子宫内，持续大约2年。星形胶质细胞通过协调突触形成和功能、神经元存活和轴突引导来塑造发育中的大脑神经回路。少突胶质细胞从产前持续至4年，负责髓鞘的产生。髓鞘形成始于出生至8岁，80%的成人髓鞘形成发生在2-3岁之间。突触发生始于产前，持续4年，突触修剪发生于3年至10年。在这里，我们可以看到与神经发育同时发生的微生物学变化。生长和可塑性最高的时期代表了肠-脑轴可能受到影响的关键窗口。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种特殊的儿童期疾病，其特征是与微生物群相关的社会和交流异常。自闭症儿童的微生物群中的拟杆菌属水平较高，厚壁菌属水平较低。在晚发型自闭症儿童的粪便中也发现了数量增加的梭菌属物种。既往研究报道了多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素调节失调的机制。Sharon等人证明，从患有ASD的人类供体接受粪便移植的无菌小鼠表现出类似ASD的行为，而接受正常发育个体粪便移植的小鼠未表现出任何变化。具有ASD样行为的小鼠大脑中几个与ASD相关基因具有显著的广泛选择性剪接。

本研究进一步证实了以下假设：肠道微生物群通过产生神经活性代谢物调节行为，特别是肠脑连接有助于ASD的病理生理学。此外，尽管确切病因尚不清楚，但人们相信，肠道微生物群的改变会导致许多ASD患者出现相关的胃肠道问题，如肠易激综合征 (IBS)。肠道微生物群可能通过调节受体表达促进疼痛的中枢感知。对肠易激综合征和疼痛的研究发现，某些乳杆菌菌株会改变肠上皮细胞的μ阿片样物质和大麻素受体表达，其作用类似于吗啡。人体研究的发现支持了肠脑连接在ASD病因和治疗中的重要性。在一项开放标签试验中，Kang等人发现，接受粪便移植的自闭症儿童在社交技能和适应行为方面有所改善。

免疫系统的发育

免疫系统负责识别和响应无数自我与非自我分子。肠道微生物群作为暴露于非自身的最大表面积，对这一功能至关重要。婴儿期和幼儿期是免疫系统教育和建立对共生生物耐受性的关键时期，同时也是培养保护宿主免受病原体侵害的能力的关键时期。

肺发育与功能

在小鼠和人类模型中均证明了肠-肺轴的存在，并观察到肺部疾病可能受肠道微生物群变化的影响，反之亦然。用脂多糖刺激小鼠肺部会导致肠道内细菌数量显著性增加。此外，肺炎会诱导肠损伤并减少肠上皮细胞增殖。来源于肠道微生物群的短链脂肪酸可能具有抑制肺部炎症的作用，其机制由肝脏介导。

结论及展望

肠道微生物群在人类发育和持续稳态中起着至关重要的作用，是许多不同功能轴的基础部分 (图3)。我们认为，肠道微生物群实际上是一个器官系统，具有对人类发展至关重要的多种功能。器官系统的定义是一组器官作为一个生物系统一起工作，以执行一项或多项功能，并且肠道微生物群符合该标准。

图3. 从肠道微生物群到各种器官系统的双向和单向沟通影响儿童健康和疾病的机制。 虽然确切的沟通机制仍有待理解，但这些是最常见的假设途径。沟通可沿神经纤维、激素轴并通过许多不同细胞因子、生物活性胺、微生物相关分子模式 (MAMP)和短链脂肪酸的介导发生。

微生物群研究相对较新，主要集中在细菌分类群上，但如上所述，微生物群还包括病毒群和真菌群。随着新技术的发展和越来越多的基因数据库的出现，未来研究以阐明两者的作用是至关重要的。需要对肠道微生物群的组成和变化的影响进行临床研究，最好是在大量健康儿童和患有不同疾病的儿童中进行。我们对微生物群的功能以及肠道生物失调与儿童期疾病发展之间的相互作用了解不多。此外，还需要进一步了解各种微生物群及其成分 (细菌、病毒和真菌)之间的联系。识别影响发育的偏差可促进微生物基础治疗的重要发展。

原文链接

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)35526-8/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fwww.geenmedical.com%2Fsearch%3Fquery%3D%257B%2522keyword%2522%3A%2522Gut%2522%2C%2522factors%2522%3A%255B4%255D%257D%26page%3D1#secsectitle0010

参考文献

1.Ronan Victoria,Yeasin Rummanu,Claud Erika C,Childhood Development and the Microbiome: The Intestinal Microbiota in Maintenance of Health and Development of Disease During Childhood Development.[J] .Gastroenterology, 2020, undefined: undefined